Untersuchungen zur Virustatikaempfindlichkeit von Influenza-A-Viren vom Subtyp H1

Bauer, Katja

Die Schweinegrippe 2009 verdeutlichte welches Potential in Virusvarianten steckt, die durch Reassortierung humaner, aviärer und porziner Viren entstehen. Obwohl Schweinen als mixing vessel eine große Bedeutung bei der Entstehung neuer Virusvarianten zukommt, war bis zum Ausbruch der Pandemie nur wenig über die Suszeptibilität von Schweine-Influenza-A-Viren (swFLUAV) gegenüber existierenden antiviralen Medikamenten bekannt. Die Ergebnisse dieser Dissertation geben zum ersten Mal Aufschluss über die Empfindlichkeit deutscher swFLUAV des Subtyps H1 gegenüber dem M2-Ionenkanalblocker Amantadin und den Neuraminidaseinhibitoren (NAI) Oseltamivir und Zanamivir. Die ab 1989 isolierten swFLUAV weisen die Resistenzmutation S31N im M2-Protein auf. Differenzen zwischen der guten NAI-Suszeptibilität im Neuraminidasehemmtest und zellkulturbasierten Untersuchungen wurden für drei swFLUAV ermittelt. Die Pathogenität der swFLUAV in weiblichen BALB/c-Mäusen korrelierte mit der Rezeptorbindungsspezifität und der Anzahl potentieller N-Glykosylierungsstellen im Hämagglutinin (HA). Die NAI-Unempfindlichkeit von A/swine/Bakum/1832/00 (H1N2; 7 potentielle HA-Glykosylierungsstellen u. a. Asn158, Asn163 und Asn271) in zellkulturbasierten Testen konnte in vivo in der Maus bestätigt werden. Im natürlichen Wirt – dem Schwein – hingegen war die Infektion mit Oseltamivir therapierbar. Am Beispiel von A/swine/Belzig/2/01 (H1N1) zeigte sich, dass die Historie der Viruserstisolierung und Passagierung in Zellkulturen mit unterschiedlicher Expression α2,3- bzw. α2,6-verknüpfter Sialinsäurerezeptoren die NAI-Empfindlichkeit beeinflussen kann. Bedingt durch Substitutionen im HA an den Aminosäuren 138 und 225 entstanden NAI-sensitive bzw. -resistente Virusvarianten. Die unterschiedliche Empfindlichkeit dieser Varianten bestätigte sich in vivo in der Maus. Die etablierten In vitro- und In vivo-Modelle können für antivirale Untersuchungen mit neuen potentiellen Virustatika gegen swFLUAV eingesetzt werden.

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Bauer, Katja: Untersuchungen zur Virustatikaempfindlichkeit von Influenza-A-Viren vom Subtyp H1. 2011.

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