Charakterisierung endogener und synthetischer Androgenrezeptor-Corepressoren zur Hemmung des Wachstums von Prostatakrebszellen

Gerlach, Claudia

Der Androgenrezeptor (AR) ist essentiell für das Prostatakrebs (PCa)-Wachstum und somit das primäre Ziel der Therapie. Eine Hemmung der AR-Aktivität durch Androgen-Entzug sowie AR-Antagonisten ist anfangs erfolgreich. Das Problem einer Resistenzentwicklung erfolgt jedoch häufig, indem der AR durch einen relativen Mangel an AR-Corepressoren (CoR) reaktiviert wird. Ziel der Arbeit ist es, das CoR-Defizit mit AR-spezifischen, zellpermeablen CoR-Peptiden, bestehend einer Proteintransduktions (PTD)-, einer spezifischen AR-Binde- sowie einer Transrepressionsdomäne, auszugleichen und so das Wachstum androgenabhängiger (LNCaP) und –resistenter (C4-2) PCa-Zellen zu hemmen. Als spezifische AR-Bindedomänen wurden zwei Ansätze getestet. Zum einen diente der humane CoR LCoR als Grundlage. Aufgrund der komplexen Regulation in den LNCaP- und C4-2-Zellen durch die Interferenz mit der Resistenz-assoziierten Src-Kinase stellte sich LCoR jedoch als ungeeignet zur konstanten AR Inhibierung heraus. Hingegen zeigten zwei Peptidaptamer-basierte CoR (PAB-CoR)-Peptide sehr vielversprechende Effekte. Insbesondere PAB-CoR TAT-513 inhibierte effizient und spezifisch das Wachstum der AR-positiven PCa-Zellen im nanomolaren Bereich. In LNCaP-Zellen konnte ein G1-Arrest und die Induktion von Apoptose nachgewiesen werden. Diese Effekte sind wahrscheinlich auf eine Verringerung des AR-Proteins bzw. dessen Funktion sowie damit einhergehend auf die Regulation AR-gesteuerter Zellzyklusproteine zurückzuführen. Zusätzlich hemmte TAT-513 effizient Resistenz-assoziierte AR-Mutanten und inhibierte die AR-Funktion auch in Gegenwart von Androgenen. Mit diesen Eigenschaften könnte kastrations- und antagonistresistentes PCa-Wachstum gehemmt werden. Tatsächlich inhibierte TAT-513 die Proliferation der C4-2-Zellen ähnlich effizient wie die der LNCaP-Zellen. Somit wurde ein vielversprechender neuer Ansatz zur Inhibierung des PCa-Wachstums in Form eines zellpermeablen spezifischen CoR-Peptids umgesetzt.

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Gerlach, Claudia: Charakterisierung endogener und synthetischer Androgenrezeptor-Corepressoren zur Hemmung des Wachstums von Prostatakrebszellen. 2015.

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