MEHRFACHTUMOREN BEI KARZINOMEN DES OBEREN 


AERODIGESTIVTRAKTES 
UND BEDEUTUNG DER PANENDOSKOPIE FÜR 
DIAGNOSTIK UND THERAPIE 


Dissertation 
zur Erlangung des akademischen Grades 
doctor medicinae (Dr. med.) 


vorgelegt dem Rat der Medizinischen Fakultät 
der Friedrich-Schiller-Universität Jena 


von Dr. med. dent. Jens Julian Linke 
geboren am 09.11.1977 in Erlangen 


II 


Gutachter 

1. Prof. Dr. med. Orlando Guntinas-Lichius, Jena 
2. Prof. Dr. med. Dr. med. dent. Stefan Schultze-Mosgau, Jena 
3. Prof. Dr. med. Jens Peter Klußmann, Giessen 
Tag der öffentlichen Verteidigung: 07.05.2013 

III 


Abkürzungsverzeichnis 
Anatomische Begriffe 

Bro Bronchien einschließlich Trachea 
CIS Carcinoma in situ, d. h. intraepitheliales Karzinom 
CUP Karzinommetastase mit unbekanntem Primärtumor 
Epi Epipharynx 
EXT externe Organtumoren, d. h. Tumoren außerhalb 
des OADT 
GIT Gastrointestinaltrakt, hier Magen und Darm 
GIT a akzessorische Drüsen des Gastrointestinaltraktes, 
hier Leber, Pankreas und Gallenwege 
Gyn gynäkologischer Bereich ohne Mamma 
Hyp Hypopharynx 
Lar Larynx 
Mam Mamma 
Mes Mesopharynx 
MH Mundhöhle 
NHW Niere und Harnwege 
NaNNH Nase und Nasennebenhöhlen 
OADT Oberer Aerodigestivtrakt/Tumoren des oberen 
Aerodigestivtraktes 
Pro Prostata 
Tons Tonsillen 
ZuGr Zungengrund 

Begriffe zur Diagnostik 

CT Computertomogramm/-tomographie 
Endo/endo Endoskopie/endoskopisch 
FDG Fluorodeoxyglukose 
Klin/klin klinische Untersuchung/klinisch 
MLS Mikrolaryngoskopie 
MRT Magnetresonanztomogramm/-tomographie 


IV 


Panendo Panendoskopie 
patho histopathologisch 
PET Positronenemissionstomogramm/-tomographie 
Rö-Thorax Röntgen-Thorax 

Sonstige Begriffe 

EBV 
Ebstein-Barr-Virus 

FSU 
Friedrich-Schiller-Universität (Jena) 

HNO 
Hals-Nasen-Ohren 

HPV 
Humanes Papilloma-Virus 

ICD 9, ICD 10 
Internationale Klassifikation der Krankheiten der WHO, 
ICD 9 von 1986, ICD 10 ab 1992, deutsch später 

ITN 
Intubationsnarkose 

met 
metachron 

MKG 
Mund-Kiefer-Gesicht(s) 

OP 
Operation 

pro 
prospektiv 

retro 
retrospektiv 

SEER 
Surveillance, Epidemiology, and End Results Program 

sim 
simultan 

SIR 
Standard-Inzidenz-Verhältnis 

syn 
synchron 

TNM 
Klassifikation maligner Tumoren nach Tumorgröße (T), 

Lymphknotenmetastasen (N) und Fernmetastasen (M) 

Allgemeine Abkürzungen 

Diff Differenz 
ges. gesamt 

k. A. keine Angabe 
li/re links/rechts 
n Anzahl 
stand standard 

V 


Begriffserklärungen 

Inzidenz = Anzahl neu aufgetretener Krankheitsfälle innerhalb einer definierten 

Population in einem bestimmten Zeitraum 
Jet-Ventilation = besondere Beatmungstechnik für Operationen an den 
Atemwegen ohne herkömmlichen Tubus 

Mehrfachtumor = Auftreten von zwei oder mehr Tumoren bei einem Patienten 
Oberer Aerodigestivtrakt (OADT) = im weitesten Sinne Mundhöhle, Pharynx, 
Larynx, Ohr, Nasenhöhle, Nasennebenhöhlen; Begriff in der vorliegenden 

Studie eingeengt auf Mundhöhle, Pharynx und Larynx, weil Karzinome dieser 
Regionen sich von den anderen in ihrer Ätiologie unterscheiden 
Panendoskopie = Tripleendoskopie = Endoskopie von Pharynx, Ösophagus und 

Bronchien 

Prävalenz = Anzahl der zum Untersuchungszeitpunkt Kranken bezogen auf die 
Anzahl der betrachteten Individuen 
Primärtumor = Indextumor = zuerst aufgetretener Tumor 
Sekundärtumor = zweiter, unabhängig vom Primärtumor entstandener Tumor 
Staging = Stadienbestimmung = Ausbreitungsdiagnostik bei einer malignen 

Tumorkrankung 
Tracer = radioaktiver Marker für nuklearmedizinische Diagnostik 
Unterer Aerodigestivtrakt = Trachea, Bronchien und Ösophagus 


VI 


Inhaltsverzeichnis 

1 Einleitung .................................................................................. 3 


1.1 Karzinome des oberen Aerodigestivtraktes ............................... 3 


1.1.1 Definition .................................................................................. 3 


1.1.2 Risikofaktoren ........................................................................... 3 


1.1.3 Epidemiologie ........................................................................... 3 


1.2 Mehrfachtumoren ..................................................................... 4 


1.2.1 Definition .................................................................................. 4 


1.2.2 Risikofaktoren ........................................................................... 6 


1.2.3 Ätiologie und Pathogenese ...................................................... 6 


1.2.4 Häufigkeit ................................................................................. 7 


1.2.5 Assoziationen von Mehrfachtumoren ....................................... 9 


1.2.6 Diagnostik ................................................................................. 11 


1.2.7 Karzinome mit unbekanntem Primärtumor ............................... 12 


1.3 Panendoskopie ......................................................................... 13 


1.3.1 Definition .................................................................................. 13 


1.3.2 Bedeutung ................................................................................ 14 


1.3.3 Kontroverse .............................................................................. 14 


1.3.4 
Praktische Anwendung ............................................................. 17 


2 
Ziele der Arbeit ......................................................................... 18 


2.1 
Mehrfachtumoren bei Karzinomen des oberen 
Aerodigestivtraktes .................................................................... 18 

2.2 
Bedeutung der Panendoskopie für Diagnostik und Therapie ... 18 

2.3 
Praxis der Panendoskopie an deutschen HNO-Kliniken .......... 19 



VII 


3 
Methodik ................................................................................... 20 


3.1 
Mehrfachtumoren bei Karzinomen des oberen 
Aerodigestivtraktes ................................................................... 20 

3.1.1 
Datenerhebung ......................................................................... 20 


3.1.2 
Datenaufbereitung .................................................................... 20 


3.1.3 
Datenübersicht ......................................................................... 25 


3.1.3.1 
Patienten .................................................................................. 25 


3.1.3.2 
Tumoren ................................................................................... 26 


3.1.4 
Datenauswertung ..................................................................... 27 


3.1.4.1 
Häufigkeit zusätzlicher Tumoren .............................................. 27 


3.1.4.2 
Assoziationen von Mehrfachtumoren ....................................... 28 


3.1.4.3 
Zeitlicher Verlauf der Tumorereignisse .................................... 29 


3.1.5 
Statistische Analyse ................................................................. 29 


3.1.5.1 
Allgemeines .............................................................................. 29 


3.1.5.2 
Häufigkeit zusätzlicher Tumoren .............................................. 30 


3.1.5.3 
Assoziationen von Mehrfachtumoren ....................................... 30 


3.1.5.4 
Zeitlicher Verlauf der Tumorereignisse ..................................... 31 


3.2 
Bedeutung der Panendoskopie für Diagnostik und Therapie ... 32 

3.2.1 
Vorbereitung der Datenerhebung ............................................. 32 


3.2.2 
Datenerhebung ......................................................................... 34 


3.2.3 
Datenübersicht ......................................................................... 34 


3.2.3.1 
Patienten .................................................................................. 34 


3.2.3.2 
Tumoren ................................................................................... 35 


3.2.3.3 
Endoskopie ............................................................................... 35 


3.2.3.4 
Bildgebung ............................................................................... 36 


3.2.4 
Datenauswertung ..................................................................... 37 


3.2.4.1 
Häufigkeit simultaner Sekundärtumoren ................................... 37 


3.2.4.2 
Diagnose der Primärtumoren ................................................... 37 


3.2.4.2.1 
Erkennung der Primärtumoren ................................................. 37 


3.2.4.2.2 
Größeneinschätzung der Primärtumoren ................................. 38 


3.2.4.3 
Diagnose simultaner Sekundärtumoren ................................... 38 


3.2.4.3.1 
Erkennung simultaner Sekundärtumoren ................................. 38 



VIII 


3.2.4.3.2 Größeneinschätzung simultaner Sekundärtumoren ................. 38 


3.2.4.4 Nebenbefunde .......................................................................... 38 


3.2.4.5 Komplikationen ......................................................................... 39 


3.2.4.6 Gesamtbeeinflussung von Diagnostik und Therapie ................ 39 


3.2.5 Statistische Analyse ................................................................. 40 


3.2.5.1 Allgemeines .............................................................................. 40 


3.2.5.2 Größeneinschätzung des Primärtumors ................................... 40 


3.3 Praxis der Panendoskopie an deutschen HNO-Kliniken .......... 41 


3.3.1 Datenerhebung ......................................................................... 41 


3.3.2 Datenaufbereitung .................................................................... 42 


3.3.3 Datenauswertung ..................................................................... 42 


3.3.4 Statistische Analyse ................................................................. 42 


3.3.4.1 Allgemeines .............................................................................. 42 


3.3.4.2 
Einzelkategorien ....................................................................... 42 


4 
Ergebnisse ................................................................................ 43 


4.1 
Mehrfachtumoren bei Karzinomen des oberen 
Aerodigestivtraktes ................................................................... 43 

4.1.1 
Häufigkeit zusätzlicher Tumoren .............................................. 43 


4.1.2 
Assoziationen von Mehrfachtumoren ....................................... 43 


4.1.3 
Zeitlicher Verlauf der Tumorereignisse .................................... 47 


4.2 
Bedeutung der Panendoskopie für Diagnostik und Therapie ... 49 

4.2.1 
Häufigkeit simultaner Sekundärtumoren .................................. 49 


4.2.2 
Diagnose der Primärtumoren ................................................... 50 


4.2.2.1 
Erkennung der Primärtumoren ................................................. 50 


4.2.2.2 
Größeneinschätzung der Primärtumoren ................................. 52 


4.2.3 
Diagnose simultaner Sekundärtumoren ................................... 54 


4.2.3.1 
Erkennung simultaner Sekundärtumoren ................................. 54 


4.2.3.2 
Größeneinschätzung simultaner Sekundärtumoren ................. 54 


4.2.3 
Nebenbefunde .......................................................................... 55 


4.2.4 
Komplikationen ......................................................................... 57 



IX 


4.2.5 
Gesamtbeeinflussung von Diagnostik und Therapie ................ 57 


4.3 
Praxis der Panendoskopie an deutschen HNO-Kliniken .......... 59 


4.3.1 
Tumoren ................................................................................... 59 


4.3.2 
Regionen .................................................................................. 59 


4.3.3 
Technik ..................................................................................... 61 


4.3.4 
Biopsieregionen ........................................................................ 62 


4.3.5 
Zeitpunkt ................................................................................... 63 


5 
Diskussion ................................................................................ 65 


5.1 
Mehrfachtumoren bei Karzinomen des oberen 
Aerodigestivtraktes ................................................................... 65 

5.1.1 
Methodenkritik .......................................................................... 65 


5.1.2 
Bewertung der Ergebnisse und Einordnung in bestehende 
Erkenntnisse ............................................................................. 67 

5.1.2.1 
Häufigkeit zusätzlicher Tumoren .............................................. 67 


5.1.2.2 
Assoziationen von Mehrfachtumoren ....................................... 68 


5.1.2.3 
Zeitlicher Verlauf der Tumorereignisse ..................................... 70 


5.2 
Bedeutung der Panendoskopie für Diagnostik und Therapie ... 71 

5.2.1 
Methodenkritik .......................................................................... 71 


5.2.2 
Bewertung der Ergebnisse und Einordnung in bestehende 
Erkenntnisse ............................................................................. 73 

5.2.2.1 
Häufigkeit simultaner Sekundärtumoren .................................. 73 


5.2.2.2 
Diagnose der Primärtumoren ................................................... 74 


5.2.2.3 
Diagnose simultaner Sekundärtumoren ................................... 75 


5.2.2.4 
Nebenbefunde .......................................................................... 76 


5.2.2.5 
Komplikationen ......................................................................... 77 


5.2.2.6 
Gesamtbeeinflussung von Diagnostik und Therapie ................ 77 


5.3 
Praxis der Panendoskopie an deutschen HNO-Kliniken ........... 79 


5.3.1 
Methodenkritik .......................................................................... 79 


5.3.2 
Bewertung der Ergebnisse und Einordnung in bestehende 
Erkenntnisse ............................................................................. 79 


X 


5.3.2.1 Tumoren ................................................................................... 79 


5.3.2.2 Regionen .................................................................................. 80 


5.3.2.3 Technik ..................................................................................... 80 


5.3.2.4 Biopsieregionen ........................................................................ 81 


5.3.2.5 
Zeitpunkt ................................................................................... 81 


6 
Schlussfolgerungen .................................................................. 83 


6.1 
Mehrfachtumoren bei Karzinomen des oberen 
Aerodigestivtraktes ................................................................... 83 

6.2 
Bedeutung der Panendoskopie für Diagnostik und Therapie .... 83 

6.3 
Praxis der Panendoskopie an deutschen HNO-Kliniken ........... 84 


7 
Literatur-und Quellenverzeichnis ............................................. 85 


7.1 
Zeitschriften .............................................................................. 85 


7.2 
Bücher und Sonstiges .............................................................. 93 


8 
Anhang ..................................................................................... 94 


8.1 
Weitere Abbildungen und Tabellen .......................................... 94 


8.2 
Lebenslauf ................................................................................ 148 


8.3 
Danksagung ............................................................................. 149 


8.4 
Ehrenwörtliche Erklärung ......................................................... 150 



1 


Zusammenfassung 

Wissenschaftlicher Hintergrund 

Bei Tumoren des oberen Aerodigestivtraktes (OADT) werden häufig Sekundärtumoren 
gefunden, typischerweise im OADT selbst, in den Bronchien und seltener 
im Ösophagus. Die Panendoskopie ist derzeit der Standard zur Sekundärtumorsuche; 
ihre Bedeutung wird angesichts oft geringer Sekundärtumorhäufigkeiten 
und moderner bildgebender Verfahren immer wieder in Frage gestellt. 
Zur Praxis der Panendoskopie in Deutschland liegen bisher keine Daten vor. 

Fragestellungen und Methodik 

Im ersten Teil der Arbeit wurde die Häufigkeit zusätzlicher Tumoren bei OADT-
Tumoren oder Karzinomen mit unbekanntem Primärtumor (CUP) in Thüringen 
von 1996 bis 2006 untersucht. Bei jedem Patienten wurden Tumorkombinationen 
(1) im OADT, (2) von OADT mit externen Organtumoren (EXT) einschließlich 
CUP sowie (3) von CUP mit EXT, CUP und OADT gebildet. Für diese 
Kombinationen wurden die spezifischen Häufigkeiten bezogen auf die Häufigkeit 
eines Tumors in der Gesamtpopulation berechnet. Zusätzlich wurde der 
zeitliche Abstand zwischen zwei Tumoren in Jahren sowie dreistufig als simultan, 
synchron und metachron ermittelt. Der Begriff "Sekundärtumor" konnte 
nicht verwendet werden, da kein Index-oder Primärtumor identifiziert wurde. 

Die zweite Teilstudie analysierte die Bedeutung der Panendoskopie für Diagnostik 
und Therapie bei OADT-Tumoren oder CUP und simultanen Sekundärtumoren. 
Die Daten des ersten Teils wurden auf Patienten der HNO-Klinik Jena 
von 2001 bis 2006 eingegrenzt. Aus den Patientenakten wurde ermittelt, 
welchen Einfluss die Panendoskopie auf die Erkennung und Größeneinschätzung 
der Primär-und Sekundärtumoren hatte. Zusätzlich wurden Nebenbefunde 
und Komplikationen erfasst. Aus den Einzelergebnissen wurde die Gesamtbedeutung 
der Panendoskopie für Diagnostik und Therapie bestimmt. 

In der dritten Teilstudie wurde ein anonymer Fragebogen zur Praxis der Panendoskopie 
an alle deutschen HNO-Kliniken versendet. Die Fragen betrafen 
Indikation, Region, Technik, Ort der Biopsie und Zeitpunkt der Endoskopie. 


2 


Ergebnisse 

In der ersten Teilstudie war im OADT die Kombination Mesopharynx -Mundhöhle 
14-mal signifikant häufiger als andere Kombinationen. Hypopharynx, 
Larynx und Mundhöhle waren bezogen auf die Summe ihrer Kombinationen 
jeweils noch bedeutender als der Mesopharynx. In der Gruppe OADT EXT/
CUP trat die Kombination Larynx -Bronchien 40-mal signifikant häufiger 
auf als andere Kombinationen. Die Bronchien waren mit Abstand die wichtigste 
Tumorregion außerhalb des OADT. Alle Kombinationen mit CUP waren statistisch 
nicht signifikant. Die Häufigkeiten der Tumorkombinationen zeigten einen 
exponentiellen Abfall über den Beobachtungszeitraum von 11 Jahren und einen 
Anstieg von simultan und synchron zu metachron. 

In der zweiten Teilstudie wurden bei 234 Primärtumoren 13 simultane Sekundärtumoren 
gefunden, 12 im OADT und 1 in den Bronchien. 14 Primär-und 3 
Sekundärtumoren waren nur endoskopisch zu sehen. Die Größeneinschätzung 
der Tumoren wurde fast immer durch die Endoskopie verbessert, jedoch nur 
selten statistisch signifikant. Nebenbefunde und Komplikationen waren überwiegend 
von untergeordneter Bedeutung. Insgesamt war bei 36%/5% der Patienten 
eine Verbesserung/Verschlechterung der Diagnostik und bei 13%/3% eine Verbesserung/
Verschlechterung der Therapie durch die Endoskopie anzunehmen. 

Der dritten Teilstudie zufolge wird an deutschen HNO-Kliniken üblicherweise bei 
OADT-Tumoren sowie bei CUP eine zweizeitige, starre Tripleendoskopie durchgeführt. 
Die Biopsien erfolgen bei OADT-Tumoren an suspekten Stellen und bei 
CUP zusätzlich standardisiert an Epipharynx, Zungengrund und Tonsillen. 

Diskussion und Schlussfolgerungen 

Bei OADT-Tumoren sind zusätzliche Tumoren häufig ebenfalls im OADT und besonders 
beim Larynxkarzinom -in den Bronchien zu finden. Diese Tumoren 
treten oft erst nach dem initialen Staging auf, was die Bedeutung der Nachsorge 
unterstreicht. Die Panendoskopie scheint bei adäquater Bildgebung zur 
Sekundärtumordiagnostik verzichtbar zu sein, sie dient aber auch zur Beurteilung 
des Primärtumors und zur Erhebung therapierelevanter Nebenbefunde. An 
deutschen HNO-Kliniken wird die Panendoskopie konsequent durchgeführt. 


3 


1 Einleitung 

1.1 Karzinome des oberen Aerodigestivtraktes 
1.1.1 Definition 
Der obere Aerodigestivtrakt (OADT, nach Chuang et al. 2008) besteht aus 
Mundhöhle, Pharynx, Larynx, Ohr, Nase und Nasennebenhöhlen (Slootweg 
2000). Dieser Bereich ist weitgehend von plattenepithelial differenzierter 
Schleimhaut ausgekleidet. Bei maligner Entartung bilden folglich Plattenepithelkarzinome 
mit etwa 90% die überwiegende Mehrheit der Tumoren (Curado und 
Hashibe 2009). 
Unter Tumoren des OADT versteht man im engeren Sinne ausschließlich 
Karzinome von Mundhöhle, Pharynx und Larynx. Karzinome von Nase, Nasennebenhöhlen, 
Ohr, Epipharynx und Speicheldrüsen werden aufgrund anderer 
Ätiologie oder ihrer Seltenheit vielfach ausgeschlossen (Dhooge et al. 1998, 
Hujala et al. 2005). 

1.1.2 Risikofaktoren 
Die wichtigsten bekannten Risikofaktoren für OADT-Tumoren sind Tabak-und 
Alkoholkonsum. Zu ersterem zählen auch Kautabak und Passivrauchen. Eine 
Infektion mit dem Humanen Papilloma-Virus, insbesondere Typ 16, muss als 
unabhängiger Risikofaktor für Mesopharynxkarzinome gewertet werden, der mit 
einer besseren Prognose einhergeht. Als zusätzliche Risikofaktoren gelten 
Zahnverlust aufgrund chronischer bakterieller Entzündung und ein niedriger 
Sozialstatus (Curado und Hashibe 2009). Karzinome des Epipharynx sind in 
hohem Maße durch das Ebstein-Barr-Virus bedingt (Vasef et al. 1997). 

1.1.3 Epidemiologie 
Tumoren des OADT machen weltweit etwa 5% aller Malignome aus und 
nehmen bei der krebsbedingten Mortalität den sechsten Rang ein. Man schätzt, 
dass diese Diagnose bei rund 645 000 Patienten pro Jahr gestellt wird (Chuang 
et al. 2008, Awada und de Castro Jr. 2009). Neue chirurgische Techniken und 
verbesserte Radio-sowie Chemotherapieverfahren ermöglichen inzwischen 


4 


eine bessere lokale Kontrolle. Dennoch ergab sich in den letzten Jahrzehnten 
keine nennenswerte Verlängerung der Überlebenszeit. Ein Grund dafür scheinen 
das erhöhte Risiko von Patienten mit OADT-Tumoren zur Bildung von 
Sekundärtumoren und die Komorbidität der Patienten zu sein (Escher et al. 
2009, Li et al. 2009). 

1.2 Mehrfachtumoren 
1.2.1 Definition 
Besonders im OADT ist mit dem Auftreten mehrerer Tumoren zu rechnen. 
Diese können entweder ebenfalls im OADT oder als externe Organtumoren 
(EXT) vorliegen. Man spricht allgemein von Mehrfachtumoren, unabhängig 
davon, ob zwei oder mehr Tumoren bei einem Patienten vorliegen. Der zuerst 
entdeckte Tumor wird als Indextumor oder Primärtumor bezeichnet, bei zeitgleichem 
Auftreten der größere Tumor. Den später entdeckten Tumor nennt man 
Sekundärtumor. Im englischen Sprachraum wird der Begriff “second primary 
tumor“ verwendet. Das soll zum Ausdruck bringen, dass der Sekundärtumor 
unabhängig vom Primärtumor entstanden ist. Die Unabhängigkeit ist jedoch 
nicht immer nicht ohne weiteres zu belegen. Wenn im Folgenden von Sekundärtumoren 
gesprochen wird, dann sind darin auch alle zusätzlichen Tumoren 
eingeschlossen. 

Die ersten Fallbeschreibungen maligner Mehrfachtumoren lieferten Billroth und 
von Winiwarter bereits Ende des 19. Jahrhunderts (Billroth und von Winiwarter 
1889). Wenige Jahrzehnte später prägten Warren und Gates die noch heute 
weitgehend anerkannten Kriterien für die Diagnose eines Sekundärtumors 
(Warren und Gates 1932): 

1 Die Tumoren wurden histologisch als maligne diagnostiziert. 
2 Die Tumoren sind räumlich voneinander getrennt. 
3 Keiner dieser Tumoren ist eine Metastase des anderen. 

Üblicherweise versteht man unter dem dritten Warren-Gates-Kriterium, dass 
sowohl Metastase als auch Rezidiv ausgeschlossen sind. 


5 


Nach dem zeitlichen Abstand zum Primärtumor lassen sich Sekundärtumoren 
wie folgt untergliedern (Krespi et al. 1983, Craig und Triedman 1986): 

1 simultan = Diagnose gleichzeitig 
2 synchron = Diagnose bis 6 Monate später 
3 metachron = Diagnose mehr als 6 Monate später 

Sowohl die Warren-Gates-Kriterien als auch die zeitliche Einteilung werden in 
der Literatur höchst uneinheitlich angewendet, was die Vergleichbarkeit von 
Studien sehr erschwert (Carr und Langdon 1989, Goncales-Garcia et al. 2008). 

Beim zweiten Warren-Gates-Kriterium bestehen unterschiedliche Auffassungen 
über die notwendige räumliche Distanz der Tumoren. Eine modifizierte Fassung 
dieser Kriterien forderte wenigstens 2 cm unverändertes Epithel zwischen 
beiden Tumoren, falls dieselbe Histologie vorliegt (Hong et al. 1990). Das dritte 
Kriterium, der Ausschluss von Rezidiv und Metastase, überschneidet sich mit 
dem zweiten Kriterium. Es ist am schwierigsten zu gewährleisten und wird 
deshalb am meisten diskutiert. Bei unterschiedlicher Histologie gegenüber dem 
Primärtumor gilt ein Sekundärtumor üblicherweise als gesichert (Narayana et al. 
1998, Stockel et al. 1999, Li et al. 2009). Bei derselben Histologie wird zum 
Rezidivausschluss mitunter ein zeitlicher Abstand von 3 Jahren (Hong et al. 
1990) bis 5 Jahren (Jones et al. 1995, Lin et al. 2005) gefordert. Auch zum 
Ausschluss von Metastasen werden verschiedene Hilfsüberlegungen verwendet, 
insbesondere bei pulmonalen Metastasen. Bei peripherer Lage nimmt man 
eher eine Metastase und bei endobronchialer Lage eher einen Sekundärtumor 
an (Jones et al. 1995). 

Dennoch bleibt eine Abgrenzung von Primärtumor, Sekundärtumor, Rezidiv und 
Metastase problematisch. Molekularbiologische Methoden gelten zwar als 
Lösung (Guardiola et al. 2006, Lee et al. 2008), die Komplexität der molekularen 
Zusammenhänge lässt aber oft keine eindeutige Antwort zu (Ha und Califano 
2003). 

Auch die zeitliche Einteilung der Sekundärtumoren ist sehr variabel. Die obige 
Einteilung wurde oft im Zusammenhang mit den Warren-Gates-Kriterien 
genannt (Dhooge et al. 1998, Rafferty und O'Dwyer 2001), jedoch nur selten mit 
einer geeigneten Literaturangabe (Dammer et al. 1999). Besonders in älteren 


6 


Panendoskopiestudien unterteilte man nur in synchrone und metachrone 
Tumoren. Simultane Sekundärtumoren wurden vielfach als Teilmenge der 
synchronen Tumoren verstanden (Hordijk und de Jong 1983, Vaamonde et al. 
2003) und seltener getrennt gewertet (Atkins et al. 1984, Carr und Langdon 
1989). Daneben existieren weitere Abweichungen von der bekannten Einteilung. 
Manche Autoren bezeichneten bis 1 Monat nach dem Indextumor entdeckte 
Sekundärtumoren noch als simultan (McGarry et al. 1992, Stockel et al. 
1999). Ghosh et al. zählten Sekundärtumoren innerhalb eines Jahres als 
synchron, da diese „schon vorher dagewesen sein müssen“ (Ghosh et al. 2009). 
Ähnlich argumentierte Debevec in einem Kommentar auf eine andere Studie 
(Lee et al. 2008). Viele als metachron eingestufte Sekundärtumoren der Lunge 
seien eigentlich synchron gewesen, was mit einer Überlegung zur Verdopplungszeit 
beim primären Lungenkarzinom begründet wurde (Debevec 2009). 

1.2.2 Risikofaktoren 
Die Hauptrisikofaktoren für die Entwicklung von Sekundärtumoren sind dieselben 
wie für den Primärtumor, nämlich der fortwährende Alkohol-und Nikotinabusus 
nach Therapie des Primärtumors (Lin et al. 2005, Guardiola et al. 2006). 
Da nur wenige Patienten mit OADT-Tumoren einen Sekundärtumor bekommen, 
schreibt man genetischen Faktoren eine modifizierende Rolle in der Entstehung 
mehrerer Tumoren zu (Li et al. 2009). Bei bestimmten Varianten der Tumorsuppressorgene 
p53 und p73 wurden verstärkt Sekundärtumoren gefunden 
(Zhang et al. 2012). Die Inzidenz von Sekundärtumoren ist offensichtlich 
unabhängig vom Stadium des Primärtumors. Patienten mit fortgeschrittenerer 
Erkrankung haben jedoch ein kürzeres Überleben und dadurch ein geringeres 
Risiko, metachrone Sekundärtumoren zu entwickeln (Guardiola et al. 2006). 
Entsprechend fand man bei jungen Patienten mit niedriggradigem Primärtumor 
ein erhöhtes Risiko (Jones et al. 1995). 

1.2.3 Ätiologie und Pathogenese 
Der Begriff der Feldkanzerisierung wurde erstmals von Slaughter et al. benutzt. 
Die Autoren fanden bei Patienten mit OADT-Karzinomen in 11% der pathohisto



7 


logischen Schnitte mehrere unabhängige Gebiete mit maligner Veränderung, 
die sie auf die gemeinsame Karzinogenexposition der Mukosa zurückführten 
(Slaughter et al. 1953). Diese Beobachtung blieb zunächst ohne molekulare 
Basis (Ha und Califano 2003). 

Inzwischen wird der Begriff der Feldkanzerisierung für drei verschiedene 
Phänomene verwendet: (1) ein großes Feld aerodigestiver Mukosa, das zu 
prämaligner Erkrankung neigt, (2) das häufige Auftreten von multiplen Primärtumoren 
in Feldern prämaligner Erkrankung und (3) die Möglichkeit entfernter 
verwandter Primärtumoren im OADT. Inwiefern veränderte Schleimhautareale 
und Sekundärtumoren klonal verwandt sind, ist Gegenstand zahlreicher Diskussionen 
(Ha und Califano 2003). 

Für das klinische Bild der Feldkanzerisierung werden zwei verschiedene 
Erklärungen geliefert: (1) unabhängige molekulare Ereignisse oder (2) ein 
molekulares Ereignisses in einer einzigen Vorläuferzelle, die sich durch klonale 
Expansion oder auf andere Weise nach lateral ausbreitet. Diese Ereignisse 
können gleichzeitig auftreten oder aufeinander aufbauen. Die genetische 
Variabilität allein innerhalb eines Tumors weist darauf hin, dass Klonalität nicht 
binär sondern graduell zu sein scheint. Weiterhin ist zu bedenken, dass oft nur 
eine Momentaufnahme in einer ganzen Abfolge genetischer Veränderungen 
vorliegt, von denen viele möglicherweise noch unbekannt sind. Klonalität ist 
deshalb schwierig zu untersuchen. Man kann sie leichter beweisen als widerlegen 
(Ha und Califano 2003). 

1.2.4 Häufigkeit 
In der Literatur findet sich eine Vielzahl von Angaben zur Häufigkeit von Sekundärtumoren 
bei OADT-Tumoren. Die Begriffe Inzidenz -bezogen auf einen 
Zeitraum -und Prävalenz -bezogen auf einen Zeitpunkt -werden je nach Betrachtungsweise 
beide verwendet. Der Vergleich von Häufigkeiten ist nur dann 
sinnvoll, wenn man einige wichtige Kriterien beachtet: 

• 
Studiendesign: prospektiv oder retrospektiv 
• 
Datengewinnung: Patientenakten oder Tumorregister 
• 
Patienten: Herkunft, Rasse, Ernährung 

8 


• 
Primärtumoren: 
alle oder ausgewählte OADT-Karzinome 
• 
Sekundärtumoren: Definition (z. B. Warren-Gates-Kriterien, zeitliche 
Einteilung in simultan, synchron, metachron) 
Region (OADT, EXT); 
Ein-oder Ausschluss von Tertiär-und Quartärtumoren 
etc. in die Berechnung 
• 
Stagingverfahren: Endoskopieregion (Pharynx, Larynx, Ösophagus, 
Bronchien), -indikation (routinemäßig, 
symptomabhängig, gar nicht) und -technik, 
Bildgebung (CT, MRT, PET/CT, Rö-Thorax etc.) 
• 
Beobachtungsdauer: 
gesamt und ggf. Durchschnitt 
Die Häufigkeit von Sekundärtumoren bei OADT-Tumoren wurde bereits vielfach 
untersucht. In der untenstehenden Tabelle sind einige repräsentative Studien 
dargestellt. Meistens handelte es sich dabei um Panendoskopiestudien und 
Arbeiten auf Basis von Klinikdatenbanken (Tab. 1). 

In Übereinstimmung mit einigen dieser Arbeiten wurden alle Mehrfachtumoren 
in die Sekundärtumoren eingeschlossen. Dadurch waren die Häufigkeiten 
gegenüber anderen Übersichten vielfach erhöht. Die Daten zeigen ein großes 
Häufigkeitsspektrum von unter 1% bis fast 20% bei simultanen Sekundärtumoren 
und knapp 5% bis ebenfalls fast 20% bei Einschluss synchroner und 
metachroner Sekundärtumoren. Manche Autoren beobachteten in den letzten 
Jahren eine sinkende Häufigkeit synchroner und auch simultaner Sekundärtumoren 
(Kerawala et al. 2009). Betrachtet man jedoch einzelne ältere Panendoskopiestudien 
(Hordijk und de Jong 1983, Atkins et al. 1984) und neuere PET-
Studien (Stockel et al. 1999, Strobel et al. 2009), lässt sich dieser Eindruck nicht 
bestätigen. 

Man kann als gesichert ansehen, dass Patienten mit OADT-Tumoren ein 
nahezu jährlich konstantes Risiko für Sekundärtumoren von 3 bis 7% besitzen 
(Cooper et al. 1989, Sturgis und Miller 1995, Leon et al. 1999), während ein 
Rezidiv nach 3 bis 5 Jahren als unwahrscheinlich gilt (Goncales-Garcia et al. 
2009, Li et al. 2009). Deshalb ist auch nach dem initialen Staging und ggf. 
erfolgreicher Therapie des Primärtumors die Suche nach synchronen und 
besonders metachronen Sekundärtumoren von Bedeutung. 


9 



Tab. 1: Häufigkeit von Sekundärtumoren bei OADT-Tumoren. Grundsätzlich alle Mehrfachtumoren 
(3-fach, 4-fach etc.) in die Berechnung einbezogen, * nur Sekundärtumoren, ** ohne 
sonstige EXT, *** nur Primärtumoren von Mundhöhle und Mesopharynx. Pat. = Patientenzahl. 
Sonst siehe Abkürzungsverzeichnis. 

1.2.5 Assoziationen von Mehrfachtumoren 
Assoziationen von OADT-Tumoren mit verschiedenen Sekundärtumoren 
wurden in den genannten Panendoskopie-und Klinikdatenbankstudien untersucht. 
Daraus kann man die absolute Zahl der Kombinationen ablesen. Studien 
auf Basis umfangreicher Tumorregisterdaten des National Cancer Institute aus 
dem Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) Program gingen 
ebenfalls dieser Frage nach. Sie verwendeten als Maß für die Stärke der 
Assoziation das sog. Standard-Inzidenz-Verhältnis. Daneben gaben sie das 
sog. zusätzliche absolute Risiko an als absolute Zahl zusätzlicher Krankheitsfälle 
pro 10000 Patienten, die diesem Risiko ausgesetzt waren (Begg et al. 1995, 
Chuang et al. 2008, Morris et al. 2011). 

Die Literatur zeigt, dass OADT-Tumoren sich in ihren Sekundärtumoren 
signifikant voneinander unterscheiden (Haughey et al. 1992, Leon et al. 1999, 
Morris et al. 2011). Für einzelne Assoziationen bestimmter Tumoren fanden sich 
jedoch kaum signifikante Häufungen, sondern meistens deskriptive Angaben. In 


10 


den SEER-Studien war aufgrund der hohen Tumorzahl nahezu jede Kombination 
statistisch signifikant. 

Haughey et al. fanden in einer Metaanalyse mit 40287 Patienten, die weitgehend 
auf Panendoskopie-und Datenbankstudien basierte, fast 47% der Sekundärtumoren 
im OADT, 30% an sonstigen externen Regionen, d. h. EXT ohne 
Bronchien und Ösophagus, 20% in den Bronchien und 3% im Ösophagus 
(Haughey et al. 1992). 

Die besondere Bedeutung von Sekundärtumoren im OADT zeigte sich auch in 
einzelnen datenbankbasierten Studien. Jones et al. fanden bei 3436 Patienten 
50% der Sekundärtumoren im OADT und 34% in den Bronchien (Jones et al. 
1995). Leon et al. sahen bei 1845 Patienten 39% der Sekundärtumoren im 
OADT, 32% in den Bronchien, 20% an sonstigen externen Regionen und 9% im 
Ösophagus (Leon et al. 1999). Auch in zwei SEER-Studien war die Wahrscheinlichkeit 
von Sekundärtumoren im OADT am höchsten (Chuang et al. 2008, 
Morris et al. 2011). Dabei waren Assoziationen unter Beteiligung von Mundhöhle, 
Mesopharynx und Hypopharynx am häufigsten (Leon et al. 1999, Morris et 
al. 2011). 

Der Anteil von Sekundärtumoren außerhalb des OADT fiel in anderen datenbankbasierten 
Studien größer aus. Vrabec fand bei 1518 Patienten jeweils 28% 
der Sekundärtumoren in OADT und Bronchien, 14% im Ösophagus und 31% an 
sonstigen externen Regionen (Vrabec 1979). Diese Studie war bereits in der 
erwähnten Metaanalyse von Haughey et al. enthalten. McGarry et al. beobachteten 
bei 518 Patienten 48% der Sekundärtumoren in den Bronchien, 37% an 
sonstigen externen Regionen und 15% im OADT (McGarry et al. 1992). In 
neueren PET-Studien wurde fast die Hälfte der Sekundärtumoren in den 
Bronchien entdeckt (Stockel et al. 1999, Strobel et al. 2009). Strobel et al. 
fanden in einer retrospektiven Arbeit mit 589 Patienten 46% der Sekundärtumoren 
in den Bronchien, 27% im OADT, 18% an sonstigen externen Regionen und 
9% im Ösophagus (Strobel et al. 2009). 

Bei den Sekundärtumoren außerhalb des OADT kommt also den Bronchien 
besondere Bedeutung zu. Sekundärtumoren an dieser Stelle sind oft mit 
Primärtumoren des Larynx assoziiert, was der sog. Rauchstraße entspricht 


11 


(Vrabec 1979, Haughey et al. 1992, Leon et al. 1999, Jones et al. 1995). 
Dagegen berichteten SEER-Studien über eine engere Assoziation von Tumoren 
des OADT und des Ösophagus anstelle der Bronchien (Begg. et al. 1995, 
Chuang et al. 2008, Morris et al. 2011). Betrachtet man stattdessen das sog. 
zusätzliche erhöhte Risiko, kamen diese Studien aber zu einer Verteilung wie in 
den obigen Arbeiten (Morris et al. 2011). 

Assoziationen von OADT-Karzinomen mit sonstigen externen Organtumoren 
lassen sich in Panendoskopiestudien üblicherweise nicht untersuchen. Nur bei 
bildgebender Darstellung nahezu des gesamten Körpers oder auf Basis umfassender 
Datenbanken kann man dieser Frage nachgehen. Entsprechend wenige 
Studien wurden hierzu veröffentlicht. Durchweg fand sich ein größerer Teil der 
externen Sekundärtumoren im Gastrointestinaltrakt, während die Häufigkeiten 
von Niere und Harnwege stärkere Unterschiede zeigten: 19% Urogenitaltrakt, 
15% GIT (McGarry et al. 1992), 9% GIT, 5% Blase, 5% Prostata, 3% Mamma 
(Vrabec 1979) und 11% GIT, 2% Niere, 2% Mamma (Strobel et al. 2009). 

1.2.6 Diagnostik 
Es ist wichtig, Patienten mit erhöhtem Risiko für Sekundärtumoren zu identifizieren, 
da sie zu mehr als 80% kleine, oberflächliche Tumoren besitzen, die ohne 
entstellende Chirurgie kurativ entfernt werden können (Escher et al. 2009). Zur 
Diagnostik von Sekundärtumoren werden verschiedene Verfahren eingesetzt. 
Hierzu dienen grundsätzlich die klinische Untersuchung und endoskopische 
sowie bildgebende Verfahren. 

Die Panendoskopie war lange essentieller Bestandteil des Stagings. Ihre 
routinemäßige Anwendung wird jedoch aufgrund vielfach niedriger Sekundärtumorraten, 
alternativer Diagnostikmethoden und aus Kostengründen immer 
wieder in Frage gestellt (Guardiola et al. 2006). Diese Problematik wird in 
Abschnitt 1.3.3 näher betrachtet. 

Für die Suche nach Sekundärtumoren der Bronchien hat das CT die konventionelle 
Röntgen-Thorax-Aufnahme ersetzt (Ghosh et al. 2009). Der zusätzliche 
Zeitaufwand gegenüber einem alleinigen Kopf-Hals CT ist zu vernachlässigen 
(Kesting et al. 2009). Zur Sekundärtumorsuche im Ösophagus wurde früher 


12 


häufig eine dynamische Röntgenuntersuchung mit bariumhaltigem Kontrastmittel 
alternativ zur Endoskopie durchgeführt. Dieses Verfahren wurde durch 
Endoskopie und Bildgebung weitgehend verdrängt. 

In jüngerer Vergangenheit eröffnet die Positronenemissionstomographie (PET) 
neue Möglichkeiten zum Tumorstaging. Dieses nuklearmedizinische Verfahren 
dient dazu, metabolische Zusammenhänge dreidimensional darzustellen. Die 
FDG-PET verwendet das radioaktiv markierte Glukoseanalogon Fluorodeoxyglukose, 
das in Tumorgewebe verstärkt metabolisiert wird. Das sog. PET/CT 
kombiniert die hohe Sensitivität der PET mit der anatomischen Detailgenauigkeit 
des CT. Dadurch lassen sich auch Tumoren außerhalb der Reichweite der 
Endoskopie darstellen, nicht zuletzt in der Peripherie des Bronchialsystems 
(Krause et al. 2007, Strobel et al. 2009). 

Jedoch werden neben falsch-positiven Ergebnissen bei entzündlichen Veränderungen 
auch falsch-negative Ergebnisse insbesondere bei oberflächlichen 
Läsionen oder bei fehlender FDG-Aufnahme beobachtet. Die Kombination von 
PET/CT und PET/CT gesteuerter Endoskopie wurde als besonders sensitives 
Verfahren bezeichnet, um Sekundärtumoren in einem frühen und behandelbaren 
Stadium zu entdecken. Bei negativem Ergebnis könne man die Endoskopie 
auf den Bereich des Primärtumors beschränken (Strobel et al. 2009). In einer 
neueren Studie fand dieselbe Forschergruppe keine falsch negativen PET/CT-
Ergebnisse mehr. Eine gründliche endoskopische Untersuchung der Primärtumorausdehnung 
sei dennoch unverzichtbar. Aus Kostengründen solle ein 
PET/CT fortgeschrittenen Erkrankungsstadien vorbehalten bleiben, während die 
Endoskopie in einem frühen Stadium zum Sekundärtumorausschluss genüge 
(Haerle et al. 2010). 

1.2.7 Karzinome mit unbekanntem Primärtumor 
Der Begriff "CUP-Syndrom" oder "CUP" steht für "Krebs mit unbekanntem 
Primärtumor". Vielfach wird diese Bezeichnung auf Karzinommetastasen 
eingeengt und entsprechend als "Karzinom mit unbekanntem Primärtumor" 
wiedergegeben. 


13 


Gemäß WHO liegt ein CUP-Syndrom vor, wenn bei Patienten mit pathohistologisch 
nachgewiesener Metastasierung trotz routinemäßiger Diagnoseverfahren 
kein Primärtumor zu finden ist. In der Literatur bestehen unterschiedliche 
Auffassungen über den Umfang dieser Diagnostikverfahren. Einige Autoren 
verstehen darunter eine umfassende klinische Untersuchung und Bildgebung 
wie CT und/oder MRT. Andere schließen auch die Endoskopie und noch 
invasivere Verfahren mit ein (Weber et al. 2001). 

Das CUP-Syndrom macht etwa 3% aller malignen Erkrankungen aus. Es 
umfasst eine histologisch und klinisch heterogene Gruppe von Malignommetastasen. 
Üblicherweise werden folgende Regionen bzw. Typen unterschieden: 
Leber, Lymphknoten, Peritonealhöhle, Lunge, Knochen, Gehirn, Neuroendokrinium 
und Melanommetastasen (Pavlidis et al. 2003). Gemäß Autopsiestudien 
findet sich der Primärtumor häufig in Lunge oder Pankreas, seltener in Leber, 
Gallenwegen, Kolon, Rektum oder Nieren. Vielfach ist selbst post mortem kein 
Primärtumor zu finden (Neben et al. 2008). 

Im Zusammenhang mit OADT-Tumoren ist das CUP der Halslymphknoten mit 
plattenepithelialer Differenzierung von besonderer Bedeutung. Wird im Zuge der 
Diagnostik ein Primärtumor gefunden, liegt dieser meistens in der Mukosa des 
OADT (Weber et al. 2001). 

Die Prognose beim CUP ist überwiegend schlecht. Das plattenepitheliale CUP 
der Halsregion gehört zu den wenigen etwas günstigeren Konstellationen. 

1.3 Panendoskopie 
1.3.1 Definition 
Als Panendoskopie wird die diagnostische endoskopische Untersuchung der 
verschiedenen Regionen des oberen Aerodigestivtraktes bezeichnet. Hierzu 
zählen die Nasopharyngoskopie, die Laryngoskopie, die Pharygoskopie, die 
Bronchoskopie und die Ösophagoskopie bis 40 cm hinter der oberen Zahnreihe. 
Nahezu synonym werden international auch die Begriffe Tripleendoskopie 
Triskopie und Quadroskopie verwendet (Shaha et al. 1988). 


14 


Neben der untersuchten Region sind weitere grundsätzliche Differenzierungen 
möglich: Bei der Untersuchungstechnik unterscheidet man starre und flexible 
Endoskope sowie Weißlicht-und Fluoreszenzendoskopie. Bei der Indikation 
sind routinemäßige, symptomabhängige Endoskopie oder der völlige Verzicht 
darauf zu unterscheiden. Hinsichtlich des Zeitpunktes kann die Endoskopie 
beim initialen Staging und/oder zur Tumornachsorge erfolgen. 

1.3.2 Bedeutung 
In den späten 70er Jahren des vergangenen Jahrhunderts wurden die Panendoskopie 
und die klinische Untersuchung in Allgemeinanästhesie in das Management 
von OADT-Karzinomen eingeführt. Dieses Vorgehen wird weltweit noch 
an vielen Zentren routinemäßig angewendet (Kerawala et al. 2009). Darüber 
hinaus ist die Diagnostik bei einem Karzinom mit unbekanntem Primärtumor 
Domäne der Panendoskopie. Die Effektivität der Endoskopie zur Entdeckung 
von Sekundärtumoren ist unbestritten (Parker und Hill 1988). Sie dient in der 
Literatur vielfach als Referenzmethode, ist jedoch zunehmend Gegenstand von 
Diskussionen (Guardiola et al. 2006). 

1.3.3 Kontroverse 
Angesichts in den letzten Jahren vielfach geringer Sekundärtumorraten in der 
Literatur und neuer bildgebender Verfahren wie PET/CT wird der Nutzen der 
routinemäßigen Panendoskopie zunehmend in Frage gestellt (Guardiola et al. 
2006). Hinsichtlich der zu untersuchenden Regionen sind die Pharyngoskopie 
und Laryngoskopie allgemein anerkannt. Die Diskussionen konzentrieren sich 
vielmehr auf die aufwendigeren Verfahren Ösophagoskopie und Bronchoskopie 
(Guardiola et al. 2006). 

Im Gegensatz zur routinemäßigen Panendoskopie steht das Konzept der 
selektiven, symptomgeleiteten Endoskopie. In einer prospektiven Studie mit 100 
Patienten wurden Ösophagoskopie und Brochoskopie nur bei Symptomen in 
das initiale Staging einbezogen. Eine spätere Untersuchung zeigte keinen 
Hinweis auf übersehene Sekundärtumoren (Benninger et al. 1993, Benninger et 
al. 2001). In einer anderen Arbeit wurde der Nutzen einer routinemäßigen 


15 


Panendoskopie bei Nichtrauchern in Frage gestellt (Rodriguez-Bruno et al. 
2011). Dagegen finden sich Berichte über asymptomatische Tumoren der 
Bronchien (Skinner und Timon 2000, Hujala et al. 2005) und des Ösophagus 
(McGuirt et al. 1982), die vielfach durch Endoskopie entdeckt wurden. 

Eine weitere wichtige Frage ist der Mehrwert der Endoskopie gegenüber 
anderen Verfahren wie der klinischen Untersuchung und bildgebenden Verfahren. 
Bei den früheren der aufgeführten Studien stand meistens kein CT zur 
Verfügung, während die beiden letzten das PET/CT verwendeten. Es fällt auf, 
dass der Anteil der allein endoskopisch gefundenen Sekundärtumoren sich 
umgekehrt zur Qualität der Bildgebung verhält. 

• 
6 von 18 simultanen Sekundärtumoren (33%) wurden allein endoskopisch 
gefunden (McGuirt 1982). 
• 
20 von 34 simultanen Sekundärtumoren (58%) wurden allein endoskopisch 
gefunden (Leipzig et al. 1985). 
• 
4 von 17 simultanen Sekundärtumoren (24%) wurden allein endoskopisch 
gefunden (Parker und Hill 1988). 
• 
9 von 56 simultanen Sekundärtumoren (16%) wurden allein endoskopisch 
und nicht durch PET/CT gefunden (Strobel et al. 2009). 
• 
Alle 19 simultanen Sekundärtumoren wurden durch PET/CT entdeckt, keine 
allein durch Panendoskopie (Haerle et al. 2010). 
Inwiefern die Diagnose eines Sekundärtumors zu einer Therapieänderung führt, 
wurde nur in wenigen Studien untersucht. Auch hier finden sich unterschiedliche 
Erfahrungen. Kerawala et al. entdeckten bei 72 Patienten eine fokale Dysplasie 
der Epiglottis und zwei Tonsillenkarzinome. Die Diagnose des Sekundärtumors 
hatte jeweils keinen Einfluss auf die Behandlung des Primärtumors (Kerawala et 
al. 2009). Guardiola et al. untersuchten 478 Patienten. Bei allen 10 Patienten 
mit einem Sekundärtumor des Ösophagus und bei allen 5 Patienten mit einem 
Sekundärtumor der Bronchien wurde die Therapiestrategie des Primärtumors 
geändert. Hierzu wurde in vielen Fällen zusätzlich eine Chemotherapie zur 
Behandlung beider Tumoren durchgeführt. Auf Ebene des Sekundärtumors 
stellten die Autoren fest, dass die Panendoskopie einen bedeutenden Einfluss 
auf die Behandlung hatte und eine kurative Therapie in den meisten Fällen 
ermöglichte (Guardiola et al. 2004). 


16 


Ob die frühe kurative Therapie eines Sekundärtumors einen Überlebensvorteil 
mit sich bringt, ist eine zusätzliche Frage. Zunächst muss man bedenken, dass 
Sekundärkarzinome der Bronchien und des Ösophagus eine deutlich schlechtere 
Prognose besitzen als solche des OADT (Leon et al. 1999, Vaamonde et al. 
2003, Rennemo et al. 2008). Guardiola et al. zufolge wurde bisher noch nicht 
untersucht, ob Patienten mit Bronchial-oder Ösophagustumor von einer frühen 
Diagnose in einem asymptomatischen Zustand profitieren (Guardiola et al. 
2006). Hingegen konnten Murakami et al. genau diesen Zusammenhang für 
Tumoren des OADT und des Ösophagus nachweisen (Murakami et al. 1999). 
Zudem wurde beobachtet, dass das endoskopische Screening bei Patienten mit 
OADT-Tumoren meistens eine Früherkennung von Ösophagustumoren und 
folglich oft eine kurative Therapie sowie ein längeres Überleben ermöglicht 
(Horiuchi et al. 1998). 

Die Rolle der Panendoskopie in der Nachsorge wird ebenfalls diskutiert, auch 
wenn sie nicht im Mittelpunkt dieser Arbeit steht. Viele der genannten Ausführungen 
sind darauf übertragbar. Besonders wichtig ist zu bedenken, dass die 
meisten Sekundärtumoren aufgrund des kontinuierlich erhöhten Risikos metachron 
auftreten. Das unterstreicht die besondere Bedeutung der Endoskopie 
in der Nachsorge (Dhooge et al. 1998, Benninger et al. 2001). 

Ein wesentlicher Teil der Kontroverse betrifft die Kosteneffektivität der routinemäßigen 
Panendoskopie, d. h. mit Bronchoskopie und Ösophagoskopie. Die 
Tumorendoskopie im Sinne einer Pharyngolaryngoskopie wird üblicherweise als 
notwendig erachtet und ist oft für die Erfassung des Primärtumors unabdingbar. 

Die Kritiker bemängeln einen geringen Mehrwert der Panendoskopie in der 
Suche nach Sekundärtumoren (Davidson et al. 2000) bei vergleichsweise 
hohen Kosten (Parker und Hill 1988, Shaha et al. 1988). Die Befürworter weisen 
darauf hin, dass die Panendoskopie mit nur wenig Mehraufwand ein komplettes 
Staging ermögliche und bei Entdeckung eines Sekundärtumor letztlich kosteneffektiver 
sei (McGuirt 1982, Choy et al. 1991). Aufwand und folglich Kosten 
werden zudem maßgeblich durch das Endoskopieverfahren -starr, flexibel, 
beides -und das dafür notwendige Anästhesieverfahren bestimmt. 


17 


Ein weiteres Argument gegen eine routinemäßige Panendoskopie sind mögliche 
Komplikationen. Da zur Panendoskopie mehrere Manipulationen im Atemweg 
gehören, bringt die Panendoskopie das Risiko entsprechender Komplikationen 
mit sich, am höchsten bei laryngealer Biopsie (Skinner et al. 2000). Die beschriebenen 
Komplikationen umfassten meistens Atemwegsprobleme, Blutungen 
(Leipzig et al. 1985, Skinner und Timon 2000) und Zahnschäden (Atkins et 
al. 1984). Weiterhin wurden eine vasovagale Reaktion mit notwendiger Wiederbelebung, 
ein Pneumothorax, ein Myokardinfarkt (Leipzig et al. 1985) und zwei 
Nottracheotomien (Atkins et al. 1984) dokumentiert. Insgesamt sprachen die 

o. g. Autoren aber von eher geringen Komplikationen ohne bleibende Schäden. 
Zu einer Perforation des Ösophagus, die noch immer mit einer erheblichen 
Mortalität einhergeht (Soreide und Viste 2011), ist es in den untersuchten 
Arbeiten nicht gekommen. In einigen anderen Studien wurden keine Komplikationen 
beobachtet (McGuirt 1982, Dhooge et al. 1996, Dammer et al. 1999). 
1.3.4 Praktische Anwendung 
So viele Daten es über die Häufigkeit von Sekundärtumoren im OADT und das 
Für und Wider der Panendoskopie gibt, so wenige findet man über ihre Anwendung 
in der Praxis (Deleyiannis und Weymueller 1998). 

Deleyiannis et al. untersuchten anhand von Daten des National Cancer Institute 
die Häufigkeit der Ösophagoskopie und Bronchoskopie bei Patienten mit OADT-
Karzinomen in den USA. Sie fanden eine sehr große Variation in der Anwendung 
der Ösophagoskopie und Bronchoskopie zwischen verschiedenen 
Bundesstaaten der USA (Deleyiannis et al. 1997). Andere Studien zu diesem 
Thema, insbesondere aus Deutschland, sind nicht bekannt. Ebenso sind die 
Faktoren, welche die praktische Anwendung der Panendoskopie beeinflussen, 
nicht ohne Weiteres ersichtlich. Die aktuellen Leitlinien der Deutschen Gesellschaft 
für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, Kopf-und Hals-Chirurgie betrachten 
die Ösophagoskopie und die Tracheobronchoskopie als geeignete Verfahren 
zur Panendoskopie bzw. zum Staging. Starre und flexible Technik werden 
jeweils als gleichwertig angesehen (Schmidt et al. 2010a, Schmidt et al. 2010b). 
Bei der American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery finden 
sich hierzu keine Leitlinien. 


18 


2 
Ziele der Arbeit 

Die vorliegende Arbeit untersuchte in drei Teilstudien drei unterschiedliche, aber 
thematisch verknüpfte Fragestellungen. 

2.1 
Mehrfachtumoren bei Karzinomen des oberen 
Aerodigestivtraktes 
Die meisten panendoskopie-und datenbankbasierten Studien gingen der Frage 
nach Assoziationen von Mehrfachtumoren nur beiläufig nach. In den SEER-
Studien wurden zwar Assoziationen untersucht, diese waren aber oft auf 
spezielle Tumorregionen beschränkt und durch statistische Hilfskonstrukte 
wenig anschaulich. 

In der ersten Teilstudie wurde anhand umfassender Tumorregisterdaten die 
Häufigkeit zusätzlicher Tumoren bei OADT-Tumoren, externen Organtumoren 
und CUP ermittelt. Als übergeordnete Fragestellung sollten Assoziationen von 
Mehrfachtumoren bei Patienten mit einem OADT-Tumor oder CUP durchgeführt 
werden. Diese Assoziationen beschränkten sich nicht nur auf den oberen 
Aerodigestivtrakt, Bronchien und Ösophagus, sondern umfassten auch sonstige 
externe Organtumoren. Getrennt für die drei Gruppen OADT -OADT, OADT EXT/
CUP und CUP -EXT/CUP/OADT wurden die Häufigkeiten von Tumorkombinationen 
und der zeitliche Abstand zwischen den Tumoren bestimmt. Die 
zeitliche Reihenfolge der Tumoren war hingegen nicht von Interesse, weshalb in 
dieser Teilstudie nicht zwischen Primär-und Sekundärtumoren unterschieden 
wurde. 

2.2 
Bedeutung der Panendoskopie für Diagnostik und Therapie 
Es wurden schon viele Studien über die Panendoskopie bei OADT-Tumoren 
publiziert. Die Bedeutung der Panendoskopie wurde darin oft nur implizit 
untersucht und meistens auf die Erkennung von Sekundärtumoren und kaum 
auf die Therapierelevanz bezogen. 


19 


In der zweiten Teilstudie sollte bei Patienten mit einem Primärtumor des OADT 
und simultanen Sekundärtumoren die Bedeutung der Panendoskopie für 
Diagnostik und Therapie umfassend untersucht werden. Diese Teilstudie 
basierte auf den Tumorregisterdaten und zusätzlich Patientenakten der HNO-
Klinik Jena von 2001 bis 2006. Mehrere Einzelschritte wurden getrennt analysiert: 
Die Erkennung und die Größeneinschätzung von Primär-und Sekundärtumoren 
und Nebenbefunde sowie Komplikationen. In einer Zusammenschau 
dieser Einzelschritte wurde ermittelt, bei wie vielen Endoskopien eine Verbesserung 
oder Verschlechterung von Diagnostik und Therapie zu erwarten war. 

Praxis der Panendoskopie an deutschen HNO-Kliniken 

In der dritten Teilstudie wurde die praktische Anwendung der Panendoskopie in 
Deutschland untersucht. Weil darüber keine Daten bekannt waren, wurde ein 
anonymer Fragebogen an alle 159 deutschen HNO-Kliniken versendet. Daraus 
sollte eine Bestandsaufnahme der Praxis der Panendoskopie erstellt werden. 
Indikation, Umfang, Technik, Biopsieregion und Zeitpunkt der Endoskopie 
waren dabei von Interesse. 


20 


Methodik 

Die Arbeit umfasste drei Teilstudien: (1) Mehrfachtumoren bei Karzinomen des 
oberen Aerodigestivtraktes, (2) Bedeutung der Panendoskopie für Diagnostik 
und Therapie und (3) Praxis der Panendoskopie an deutschen HNO-Kliniken. 
Die zugrunde liegende Methodik wird im folgenden dargestellt. 

Vorab sei bemerkt, dass der Begriff "Sekundärtumoren" für alle zusätzlichen 
Tumoren verwendet wurde, also auch für Tertiär-und Quartärtumoren etc. In 
der zweiten Teilstudie wurden Tumorkombinationen ungeachtet ihrer zeitlichen 
Reihenfolge untersucht. Man konnte also im Gegensatz zu den beiden anderen 
Teilstudien streng genommen nicht von "Primär-und Sekundärtumoren" 
sprechen. Stattdessen wurden die Begriffe "Mehrfachtumoren" bezogen auf alle 
Tumoren eines Patienten und "zusätzliche Tumoren" als reihenfolgeunabhängige 
Bezeichnung für Tumoren über die Anzahl Eins hinaus verwendet. 

Weiterhin wurde in der gesamten Arbeit nicht zwischen den Regionen eines 
CUP unterschieden, da dies weder aus den Daten der Tumorzentren hervorging 
noch aufgrund der Fallzahl sinnvoll gewesen wäre. 

3.1 Mehrfachtumoren bei Karzinomen des oberen 
Aerodigestivtraktes 
3.1.1 Datenerhebung 

Die Daten dieser ersten Teilstudie stammten aus den elektronischen Datenbanken 
der Tumorzentren Thüringens Erfurt, Gera, Jena, Nordhausen und Suhl. 
Sie umfassten den Zeitraum 01.01.1996 bis 31.12.2006 mit 138934 registrierten 
Tumoren. 

3.1.2 Datenaufbereitung 
Bei der Betrachtung der Daten musste man zwei verschiedene Ebenen unterscheiden: 
Patienten und Tumoren. Üblicherweise wurde in dieser Arbeit die 
Tumorebene verwendet. 


21 


Die Datenaufbereitung erfolgte über mehrere Schritte mit bestimmten Ein-und 
Ausschlusskriterien (Abb. 1). 


Abb. 1: Von den Tumorregisterdaten zu den Tumorgruppen OADT, EXT und CUP. 
Siehe Abkürzungsverzeichnis. 

Durch Zusammenführung der 5 Datensätze aus den 5 Tumorzentren mit den 
jeweiligen Tumorzahlen Erfurt 43202, Gera 30439, Jena 28170, Nordhausen 
11205 und Suhl 25918 entstand die Gesamtzahl von 138934 Tumoren. 


22 


Um doppelt gezählte Patienten bei den Tumorzentren auszuschließen, wurde 
von der Tumorebene zur Patientenebene gewechselt. Die Daten wurden mittels 
Name, Vorname, Geburtsdatum und Postleitzahl umgruppiert. Dadurch zeigten 
sich 3756 Doppelzählungen, für deren Ausschluss eine Rangfolge der vertretenen 
Tumorzentren festgelegt wurde: (1) Jena, (2) Erfurt, (3) Gera, (4) Suhl, (5) 
Nordhausen. Das Universitätsklinikum Jena erhielt als Zentrum überregionaler 
Bedeutung den ersten Rang. Die anderen Ränge wurden nach abnehmender 
Tumorzahl im Tumorregister vergeben. Dann wurden die Datensätze der 
überzähligen Patienten in umgekehrter Rangfolge gelöscht, d. h. zuerst bei 
Nordhausen und zuletzt bei Jena. Von dieser Reihenfolge wurde abgewichen, 
falls bei einem Patienten an einer Klinik niedrigeren Ranges eine größere 
Tumorzahl festgestellt wurde. 

Danach konnten statt der Patienten wieder die einzelnen Tumoren betrachtet 
werden. Nach Rückkehr von der Patienten-zur Tumorebene resultierten die 
folgenden Tumorzahlen: Erfurt 43135 (-67), Gera 28656 (-1783), Jena 28132 
(-38), Suhl 24973 (-945) und Nordhausen 10282 (-923), insgesamt 135178. 

In den Originaldaten der Tumorzentren waren zusätzlich zu den Tumoren 
sonstige Vorerkrankungen aufgeführt, davon insgesamt 6875 zusätzliche 
Tumoren. Einige dieser Einträge waren unvollständig, d. h. ohne Angabe des 
Diagnosedatums oder lagen außerhalb des Beobachtungszeitraums. Insgesamt 
verblieben 1593 weitere Tumoren, woraus sich eine Gesamtzahl von 136771 
ergab. 

Der nächste Schritt war die Vereinheitlichung und Überprüfung der Diagnose. In 
den Daten der Tumorzentren enthaltene Variablen wie Haupt-Lokalisation, 
Histologiegruppe und Behavior-Code-Gruppe, d. h. die in 9 Stufen angegebene 
Dignität, zeigten sich als unzureichend für eine zuverlässige Diagnosestellung. 
Die ICD-9-und ICD-10-Diagnosen waren oft nicht angegeben. Deshalb diente 
der Diagnosefreitext als Referenz. Dieser wurde zunächst in der Datenbank 
archiviert und in einer zusätzlichen Spalte als neue Diagnose „Dia neu“ gespeichert. 
Dia Variable „Dia neu“ wurde anschließend nach Tumorentitäten durchsucht. 
Dabei wurde die Mehrdeutigkeit einiger Suchbegriffe wie z. B. Corpus, 
Fundus bei Magen-und Uteruskarzinomen berücksichtigt. Immer war die 
Reihenfolge vom Eindeutigen zum Mehrdeutigen. Nach erfolgreicher Zuordnung 


23 


wurde die neue Diagnose gespeichert und der korrespondierende Diagnosefreitext 
gelöscht. Hierdurch erfolgte eine eindeutige und schrittweise Aufbereitung 
der Datenbank. Carcinomata in situ (CIS) wurden als intraepitheliale Wachstumsformen 
der Karzinome ebenfalls gezählt. 

Anschließend wurde der gesamte Datensatz auf die Einhaltung des Beobachtungszeitraums 
01.01.1996 bis 31.12.2006 überprüft. Tumoren mit Sterbedatum 
der Patienten vor 01.01.1996 oder Diagnose und zugleich Aufnahme außerhalb 
dieses Zeitraumes wurden ausgeschlossen. Vorzeitige Diagnose bei passendem 
Aufnahmezeitraum sprach für einen zusätzlichen Tumor oder ein Rezidiv 
und führte nicht zum Ausschluss. Bei passendem Diagnosezeitpunkt wurde ein 
vorzeitiger Aufnahmetermin ebenfalls nicht gewertet. Bei insgesamt 10198 
ausgeschlossenen Tumoren verblieb eine Gesamtzahl von 126573 Tumoren. 

Weiterhin wurden ausgeschlossen: 

• 
121 sog. Tumoren ohne eindeutige Tumordiagnose, z. B. Anämie, Thrombozytopenie, 
verbleibend 126452 Tumoren. 
• 
30 Tumoren mit lückenhafter Dokumentation wichtiger Daten wie Geburtsdatum, 
PLZ, verbleibend 126422 Tumoren. 
• 
30296 Tumoren, die nicht zu OADT-Tumoren oder CUP zu zählen waren, 
z. B. gutartige Tumoren, Hauttumoren, mesenchymale Tumoren, endokrine 
Tumoren, Tumoren des Nervensystems, Lymphome, Leukämien, Metastasen 
ohne CUP, Tumoren ohne Bezeichnung etc., verbleibend 96126 Tumoren. 
• 
382 Tumoren des HNO-Bereichs, bei denen kein direkter Zusammenhang 
mit der vorliegenden Fragestellung zu erwarten war. Dazu zählten Tumoren 
von Speicheldrüsen, Gehörgang, Mittelohr, Nase und Nasennebenhöhlen, 
insgesamt verbleibend 95744 Tumoren mit 4102 OADT-Tumoren. 
Die verbleibenden 95744 Tumoren wurden in drei Hauptgruppen mit mehreren 
Untergruppen untergliedert (Tab. 2): 

1 OADT-Tumoren (OADT) 
2 Organtumoren außerhalb des OADT (EXT), 
3 Karzinome mit unbekanntem Primärtumor (CUP) 



24 



Tab. 2: Untersuchte Tumorgruppen mit Untergruppen. Siehe Abkürzungsverzeichnis. 

Aus diesen 95744 Tumoren sollten alle Mehrfachtumoren mit wenigstens einem 
OADT-Tumor oder CUP ausgewählt werden. Unter Mehrfachtumoren wurde 
hier verstanden, dass bei einem Patienten zwei oder mehr Tumoren auftraten. 
Diese Definition differenzierte zunächst nicht zwischen „echten“ Mehrfachtumoren 
und Rezidiven. Erst im Laufe der folgenden Umgruppierungen wurden als 
Rezidive erkennbare Tumoren nach Möglichkeit aussortiert. 

Die Mehrfachtumoren wurden über zwei Zwischenschritte ausgewählt: Ausgeschlossen 
wurden 83766 Einfachtumoren, d. h. Tumoren, denen im Untersuchungszeitraum 
kein zusätzlicher Tumor zugeordnet war. Dazu zählten 3466 
OADT-Tumoren und 1436 CUP. Von den übrig gebliebenen 11978 Mehrfachtumoren 
wurden 10763 ohne OADT-Tumor oder CUP ausgeschlossen. Letztlich 
verblieben 1215 Mehrfachtumoren mit OADT-oder CUP-Beteiligung, davon 635 
OADT-Tumoren und 105 CUP (Abb. 2). 


25 



Abb. 2: Weitere Schritte zu den Mehrfachtumoren mit OADT-und CUP-Beteiligung. 

3.1.3 Datenübersicht 
3.1.3.1 Patienten 
Für die 1215 Mehrfachtumoren mit OADT-oder CUP-Beteiligung wurden Alter 
und Tumorzahl in Abhängigkeit vom Geschlecht angegeben. Das Patientenalter 
wurde als Datumsdifferenz von Aufnahme-und Geburtsdatum ermittelt. Aufgrund 
der z. T. großen Zeitspanne zwischen den Tumoren eines Patienten 
wurde das Patientenalter für jedes Tumorereignis getrennt berechnet. Das Alter 
jedes Tumors wurde mit der gleichen Gewichtung in die Mittelwertbildung einbezogen. 
Von 70 Tumoren, 8 bei Frauen und 62 bei Männern, fehlte das Aufnahmealter 
und konnte deshalb nicht in die Berechnung einfließen (Tab. 3). 


26 



Tab. 3: Patienten mit OADT-und CUP-Mehrfachtumoren. * Berechnung des Alters aufgrund 
fehlenden Aufnahmedatums ohne 70 Tumoren (8 weiblich, 62 männlich). 

Die Charakteristika der Patienten mit Einfachtumoren und ausgeschlossenen 
Mehrfachtumoren wurden zum Vergleich im Anhang dargestellt (A-Tab. 1 und 
A-Tab. 2). 

3.1.3.2 Tumoren 
Auf Ebene der Tumoren wurde zunächst für die Mehrfachtumoren die Region in 
Abhängigkeit vom Geschlecht angegeben (Tab. 4). Eine Übersicht über die 
vertretenen TNM-Stadien war nicht möglich, da diese in den Tumorregistern nur 
unvollständig dokumentiert waren. 


27 



Tab. 4: Mehrfachtumoren mit OADT-und CUP-Beteiligung. Siehe Abkürzungsverzeichnis. 

Die ausgeschlossenen Einfach-und Mehrfachtumoren wurden im Anhang 
angegeben (A-Tab. 3 und A-Tab. 4). 

3.1.4 Datenauswertung 
3.1.4.1 Häufigkeit zusätzlicher Tumoren 
Bei den in Abbildung 1 angegebenen Mehrfachtumoren wurde getrennt für 
OADT, EXT und CUP berechnet, wie viele zusätzliche Tumoren über die Zahl 
der Einfachtumoren hinaus auftraten. Für die o. g. Berechnung wurde die 
Anzahl der zusätzlichen Tumoren jeweils durch die Summe der Einfachtumoren 
und zusätzlichen Tumoren dividiert. 

Im Unterschied zu den übrigen Fragestellungen dieser Teilstudie wurden 
folgende Gruppen gebildet: OADT -EXT/CUP/OADT, EXT -EXT/CUP/OADT 


28 


und CUP -EXT/CUP/OADT. Dadurch resultierten zahlreiche Doppelzählungen 
zwischen den drei Gruppen (Tab. 5). 


Tab. 5: Tumorgruppen zur Berechnung der Häufigkeit zusätzlicher Tumoren. Berechnung 
getrennt ausgehend von jeweils OADT, EXT und CUP. 

3.1.4.2 Assoziationen von Mehrfachtumoren 
Von den 1215 Mehrfachtumoren mit OADT-oder CUP-Beteiligung wurden 
innerhalb eines Patienten alle möglichen Tumorkombinationen gebildet. Jeder 
Tumor wurde als unabhängig von den anderen betrachtet. 

Von insgesamt 695 Kombinationen hatten 664 unterschiedliche Kombinationen 
wenigstens einen OADT-Tumor oder ein CUP. 31 Kombinationen ohne OADT-
Tumor oder CUP, also EXT -EXT, wurden weggelassen. 

Für die zu untersuchenden Kombinationen wurden drei Gruppen gebildet: 
OADT -OADT, OADT -EXT/CUP und CUP -EXT/CUP/OADT. Diese Einteilung 
lieferte 679 statt 664 Kombinationen aufgrund von 15 Doppelzählungen in der 
dritten Gruppe (Tab. 6). 


Tab. 6: Kombinationen der Tumorgruppen OADT, EXT und CUP. 

Für jede Kombination wurde die absolute Häufigkeit in einem Kombinationsquadrat 
angegeben. Die absolute Häufigkeit war von der Häufigkeit des jeweiligen 
Tumors in der vorliegenden Datenbank abhängig. Um aber die Neigung 
eines Tumors zur Bildung zusätzlicher Tumoren zu ermitteln, wurden zusätzlich 
die spezifischen Häufigkeiten angegeben. Hierzu diente folgende Umrechnung: 


29 


Spezifische Häufigkeit der Kombination = absolute Häufigkeit der Kombination 
multipliziert mit 100 und dividiert durch die Gesamtzahl der jeweiligen Entität 
(Einzel-und Mehrfachtumoren) in der untersuchten Population. Das Ergebnis 
entsprach dem Anteil zusätzlicher Tumoren in Prozent. Entscheidend für die 
Umrechnung in spezifische Häufigkeiten war die Betrachtungsrichtung. Fragte 
man z. B. nach einem Tumor des Larynx bei einem vorliegenden Mesopharynxkarzinom, 
war die Gesamtzahl der Mesopharynxkarzinome zu verwenden. Bei 
umgekehrter Betrachtungsweise die des Larynxkarzinoms. 

3.1.4.3 Zeitlicher Verlauf der Tumorereignisse 
Für jede Tumorkombination wurde aus den Diagnosezeitpunkten der zeitliche 
Abstand zwischen den Tumorereignissen ermittelt. Hierzu wurden die Datumsdifferenzen 
gebildet und in Betragswerte umgerechnet. Diese Berechnung 
erfolgte für alle Tumorkombinationen eines Patienten. Nur Tumoren, für die ein 
Diagnosedatum angegeben war, konnten in die Berechnung einfließen. 

Die Berechnungen erfolgten getrennt für die drei Gruppen OADT -OADT, 
OADT -EXT/CUP und CUP -EXT/CUP/OADT. Einerseits wurde die Anzahl 
zusätzlicher Tumoren im 1., 2., 3., 4., 5., 6., 7., 8., 9., 10. und nach dem 10. 
Jahr ab Diagnose des ersten Tumors bestimmt, wobei simultane Tumoren zum 
ersten Jahr zählten. Andererseits wurde die Anzahl simultaner, synchroner und 
metachroner Tumoren bestimmt. Die Ergebnisse wurden als absolute Häufigkeiten 
angegeben. Die Einteilung erfolgte nach der in der Einleitung angegebenen 
Klassifikation (Abschnitt 1.2.1). Zwecks klarer Abgrenzbarkeit der Gruppen 
wurden simultane Tumoren nicht als Teilmenge der synchronen verstanden. 

3.1.5 Statistische Analyse 
3.1.5.1 Allgemeines 
Bei den Tests wurde grundsätzlich der exakte Test nach Fischer zur Ermittlung 
der P-Werte verwendet. Falls der Umfang der Daten keine Berechnung erlaubte, 
wurde die asymptotische zweiseitige Signifikanz verwendet. Für die Tests 
galt grundsätzlich ein Signifikanzniveau von 0,05. Bei mehr als 3 Mehrfachtestungen 
wurde eine Korrektur des Signifikanzniveaus nach Bonferroni-Holm 


30 


vorgenommen. Vor jedem Mehrfachtest erfolgten Tests auf generelle Verteilungsunterschiede 
jeweils getrennt für die Daten, die tatsächlich miteinander 
verglichen wurden. 

3.1.5.2 Häufigkeit zusätzlicher Tumoren 
Wie bereits in Tabelle 5 in Abschnitt 3.1.4.1 dargestellt, waren in den drei Gruppen 
OADT, EXT und CUP vielfach dieselben Kombinationen enthalten. Um 
homogene Gruppen als Voraussetzung für eine korrekte statistische Analyse zu 
erhalten, hätte man diese Doppelzählungen ausschließen müssen. Dann wären 
nur die Kombinationen OADT -OADT, EXT -EXT und CUP -CUP übrig geblieben, 
was die Gewichtung der drei Gruppen grundlegend verändert hätte. Deshalb 
erübrigte sich hier eine statistische Analyse . 

3.1.5.3 Assoziationen von Mehrfachtumoren 
Von den Kombinationen der Mehrfachtumoren entfielen manche auf Patienten 
mit drei oder mehr Tumoren. Jedoch wurde gemäß Abschnitt 3.1.4.2 jeder 
Tumor als unabhängig von den anderen betrachtet. Für die folgenden Vergleiche 
wurde die Tumorebene und nicht die Patientenebene verwendet. Hierdurch 
konnte man die Tests für unabhängige Stichproben auf alle Kombinationen 
anwenden und eine Verfälschung der Ergebnisse durch teilweisen oder kompletten 
Verzicht auf Kombinationen innerhalb eines Patienten vermeiden. 

Die drei Gruppen OADT -OADT, OADT -EXT/CUP und CUP -EXT/CUP/OADT 
wurden getrennt untersucht, jeweils für absolute und spezifische Häufigkeiten. 
Die absoluten Häufigkeiten wurden unverändert übernommen. Für die statistische 
Analyse wurden die spezifischen Häufigkeiten in Promille verwendet, d. h. 
die vorliegenden Prozentangaben mit dem Faktor 10 multipliziert. Dadurch 
konnten die Häufigkeiten weitgehend in die Größenordnung der Absolutwerte 
überführt und damit für die weitere Analyse verwendet werden. 

Zunächst wurde ein Chi2-Test auf generelle Unterschiede zwischen den Häufigkeiten 
verschiedener Tumorkombinationen durchgeführt. Bei signifikanten Unterschieden 
erfolgten nun die Einzeltests. Hierbei sollte jede Kombination auf 
ihre statistische Signifikanz hin untersucht werden. Auf multiple Vier-Felder



31 


Tests für jede Kombination wurde verzichtet. Wegen der ungerichteten Charakteristik 
dieses Tests hätte jeder P-Wert einzeln auf seine Richtung hin -positiver 
oder negativer Zusammenhang -überprüft werden müssen. Zudem wäre der 
Vier-Felder-Test auf die dritte Gruppe CUP -EXT/CUP/OADT nicht anwendbar 
gewesen. Eine konsistente Untersuchung aller drei Gruppen wäre auf diese 
Weise nicht möglich gewesen. Deshalb wurde die Häufigkeit jeder Kombination 
mit der Häufigkeit jeder anderen Kombination durch multiple paarweise Binomialtests 
verglichen. Die Anzahl der Kombinationen von Tumorkombinationen 
wurde für die nachfolgende Bonferroni-Holm-Korrektur verwendet. Doppelzählungen 
und nicht verwertbare Ergebnisse wurden für die statistische Analyse 
weggelassen. 

Bei allen signifikanten Kombinationen von Tumorkombinationen wurde jeweils 
die führende, d. h. häufigere Kombination markiert. Davon wurde wiederum 
anhand der Anzahl eine Rangfolge gebildet. Die einzelnen P-Werte und das 
jeweilige korrigierte Signifikanzniveau wurden tabellarisch im Anhang unter 
"Weitere Abbildungen und Tabellen" dargestellt (A-Binomial-Tab. 1-6). 

3.1.5.4 Zeitlicher Verlauf der Tumorereignisse 
Bei den drei im vorherigen Abschnitt genannten Tumorgruppen OADT -OADT, 
OADT -EXT/CUP und CUP -EXT/CUP/OADT wurde der zeitliche Abstand 
zwischen zwei Tumoren in simultanen, synchronen und metachronen Ereignissen 
analysiert. 

Zunächst wurde mit dem Chi2-Test auf generelle Unterschiede in jeder Dreiergruppe 
getestet: alle simultan, alle synchron, alle metachron und alle Tumorgruppen 
1, 2 oder 3. Bei signifikanten Unterschieden erfolgten die Einzeltests 
als paarweise Vergleiche für unabhängige Gruppen mit dem Chi2-Test jeweils 
innerhalb jeder Tumorgruppe 1, 2, 3 oder innerhalb jeder zeitlichen Kategorien 
simultan, synchron und metachron. 

Für die statistische Auswertung wurden 14 Doppelzählungen bei den Gruppen 
OADT -EXT/CUP und CUP -EXT/CUP/OADT weggelassen, um unabhängige 
Gruppen zu erzielen. Eine weitere Doppelzählung wurde aufgrund fehlender 
Werte schon zuvor ausgeschlossen. 


32 


3.2 Bedeutung der Panendoskopie für Diagnostik und Therapie 
3.2.1 Vorbereitung der Datenerhebung 
In der zweiten Teilstudie wurden Patientenakten aus dem Archiv der HNO-Klinik 
Jena ausgewertet. Die einzuschließenden Patienten wurden wiederum aus dem 
Thüringer Tumorregister ermittelt. Als Ausgangspunkt diente hier das Zwischenergebnis 
aus Abschnitt 3.1.2, Abb. 1, mit 95744 Tumoren. 

Aus praktischen Gründen wurde der Beobachtungszeitraum auf die Jahre 2001 
bis 2006 eingegrenzt. 35145 Tumoren wurden ausgeschlossen, 60599 Tumoren 
verbleibend. Über mehrere Zwischenschritte wurden weitere Tumoren ausgeschlossen 
(Abb. 3): 

• 
57123 Tumoren, die nicht zu OADT oder CUP gehören, 3476 Tumoren 
verbleibend. 
• 
2757 Tumoren, die nicht aus dem Tumorregister Jena stammen, 719 
Tumoren verbleibend. 
Gesucht waren nur OADT-Tumoren der HNO-Klinik Jena mit erfolgter Endoskopie, 
vollständiger Dokumentation, ohne Vorbehandlung und ohne Hinweis auf 
Rezidiv. 481 Tumoren bei 471 Patienten wurden ausgeschlossen: 

• 
5 Tumoren, die nicht im SAP zu finden waren. 
• 
74 Tumoren außerhalb des Klinikums der Universität Jena, die offensichtlich 
in einer Praxis oder einem Krankenhaus im Einzugsgebiet von Jena 
behandelt wurden. 
• 
174 Tumoren, die in der Klinik für MKG-Chirurgie behandelt wurden. 
• 
86 Tumoren, die an einer sonstigen Klinik der Universität Jena behandelt. 
wurden, v. a. CUP außerhalb des OADT und dermatologische Tumoren. 
• 
46 Tumoren mit Verdacht auf Rezidiv. 
• 
1 metachrones CUP. 
• 
49 Tumoren mit fehlender oder unvollständiger Akte. 
• 
40 Tumoren, bei denen keine Endoskopie in Narkose durchgeführt wurde. 
• 
6 spezielle Tumoren wie Adeno-und Speicheldrüsenkarzinome, die bei der 
initialen Datenaufbereitung nicht erkannt wurden. 

33 


Bei Durchsicht des Archivs der HNO-Klinik Jena fanden sich 17 weitere relevante 
Primär-und simultane Sekundärtumoren, die nicht im Tumorregister 
enthalten waren. Daraus ergab sich eine Gesamtzahl von 255 Tumoren. Diese 
umfassten OADT-Primärtumoren, CUP und alle gefundenen simultanen 
Sekundärtumoren. 


Abb. 3: Gewinnung und Eingrenzung der Daten für die zweite Teilstudie. 


34 


3.2.2 Datenerhebung 
Folgende Daten wurden aus den Patientenakten im Archiv der HNO-Klinik Jena 
erfasst: 

• 
Persönliche Daten zu den Patienten: Name, Vorname, Geburtsdatum, 
Alter, Geschlecht. Alter im Gegensatz zu Abschnitt 3.1.3.1 aus Differenz 
von Endoskopie-und Geburtsdatum berechnet, da Aufnahme-und Diagnosedatum 
aus dem Tumorregister weniger verlässlich waren. 
• 
Daten zur Endoskopie: Region, Technik, Nebenbefunde, Komplikationen. 
• 
Daten zur Bildgebung: Ob und ggf. welche Schnittbildgebung erfolgte 
(CT, MRT) und zeitlicher Zusammenhang mit Endoskopie und Operation. 
• 
Daten zu den Tumoren (Primär-und Sekundärtumor): Region, 
T-Staging (Klassifikationen 1997 und 2002) zur Größeneinschätzung: 
klinisch, nach Endoskopie und nach pathohistologischer Aufarbeitung. 
Angabe, durch welche Untersuchungen (klinisch, endoskopisch, Bildgebung) 
der Tumor erkannt wurde. 
3.2.3 Datenübersicht 
3.2.3.1 Patienten 
Die Anzahl der Patienten mit einem Mehrfachtumor unter Beteiligung eines 
OADT-Tumors oder CUP wurde nach Alter und Geschlecht differenziert (Tab.7). 


Tab. 7: Patienten mit Mehrfachtumoren unter OADT-oder CUP-Beteiligung. * Alter der 
Patienten beim initialen Staging. 


35 


Die Charakteristika der ausgeschlossenen 471 Patienten wurden zum Vergleich 
im Anhang dargstellt (A-Tab. 5). 

3.2.3.2 Tumoren 
Die Anzahl der OADT-Primärtumoren und CUP wurde hinsichtlich Region und 
Geschlecht der Patienten differenziert (Tab. 8). 


Tab. 8: Primärtumoren des OADT und CUP. * Letztes T-Staging (klinisch, endoskopisch oder 
pathohistologisch). Bei 2 Patienten keine Angabe zu T möglich (beide männlich). 

Die Charakteristika der 481 Tumoren bei 471 ausgeschlossenen Patienten 
wurden zum Vergleich im Anhang dargestellt (A-Tab. 6). 

3.2.3.3 Endoskopie 
Die Anzahl der durchgeführten Endoskopien wurde hinsichtlich Zeitpunkt 
(bezogen auf die Operation), Verfahren, Tumorregion, Endoskopieregion und 
Geschlecht differenziert (Tab. 9, Tab. 10). 


36 



Tab. 9: Endoskopieverfahren und -zeitpunkt. Triple = Tripleendoskopie, MLS = Mikrolaryngoskopie. 
* Bei 12 Patienten (9 männlich, 3 weiblich) keine Angaben zum Zeitpunkt. Siehe 
Abkürzungsverzeichnis. 


Tab. 10: Endoskopieverfahren und -region. Vermerk über zusätzliche flexible Endoskopie 
während der klinischen Untersuchung. 

3.2.3.4 Bildgebung 
Die Anzahl der durchgeführten Schnittbildgebungen wurde hinsichtlich Art und 
Zeitpunkt bezogen auf die Endoskopie differenziert (Tab. 11). 


37 



Tab. 11: Anzahl der Schnittbildgebungen (CT, MRT) bezogen auf Primärtumoren und CUP. 
Siehe Abkürzungsverzeichnis. 

3.2.4 Datenauswertung 
3.2.4.1 Häufigkeit simultaner Sekundärtumoren 
Die Häufigkeit eines simultanen Sekundärtumors wurde bezogen auf die 234 
Primärtumoren des OADT berechnet. Daneben wurden Kombinationen von 
Primär-und Sekundärtumoren sowie die Charakteristika beider Tumoren 
dargestellt. 

3.2.4.2 Diagnose der Primärtumoren 
3.2.4.2.1 Erkennung der Primärtumoren 
Um die Bedeutung der Endoskopie für die Erkennung eines Primärtumors zu 
bestimmen, wurden die Diagnosen nach klinischer Untersuchung, nach Endoskopie 
und nach pathohistologischer Aufarbeitung verglichen. 

Zunächst wurde ermittelt, welche Primärtumoren nicht klinisch, sondern durch 
Endoskopie und/oder Schnittbildgebung gefunden wurden. Daraus ergaben sich 
die auf direktem Wege allein endoskopisch gefundenen Primärtumoren. Danach 
wurden alle Primärtumoren bestimmt, die erst nach histologischer Aufarbeitung 
der Biopsie diagnostiziert wurden. Zusätzlich wurden die Befunde der Schnittbildgebung 
angegeben. Nach Abschätzung, welche Biopsien endoskopisch 
erfolgt sein müssen, erhielt man die Zahl der indirekt allein endoskopisch 
gefundenen Primärtumoren. 


38 


3.2.4.2.2 Größeneinschätzung der Primärtumoren 
Für die Größeneinschätzung des Primärtumors wurde das T-Stadium der 
jeweils gültigen TNM-Klassifikationen von 1997 und 2002 verwendet (Wittekind 
und Wagner 1997, Wittekind et al. 2002). Es wurde untersucht, inwiefern sich 
die endoskopische Einschätzung des T-Stadiums (T endo) von der klinischen 
Einschätzung (T klin) unterscheidet. Das T-Stadium nach pathohistologischer 
Aufarbeitung (T patho) diente als Referenz. Zu diesem Zweck wurden für jeden 
Tumor die Differenz T patho -T klin (Diff T patho -T klin) und die Differenz 
T patho -T endo (Diff T patho -T endo) gebildet. Damit sich gegensinnige 
Differenzen bei der Mittelwertbildung nicht ausgleichen, wurden die Betragswerte 
der Differenzen gebildet. Dazu mussten alle drei T-Stadien vorliegen. Bei Diff 
T patho -T klin und Diff T patho -T endo wurden die Mittelwerte der absoluten 
Differenzen und die Standardabweichung getrennt für Mundhöhle, Mesopharynx, 
Hypopharynx, Larynx und Epipharynx angegeben. 

3.2.4.3 Diagnose simultaner Sekundärtumoren 
3.2.4.3.1 Erkennung simultaner Sekundärtumoren 
Für jeden simultanen Sekundärtumor wurde ermittelt, durch welche Diagnostik-
verfahren er erkannt wurde: klinische Untersuchung, Endoskopie, Schnittbildgebung. 
Daraus ergab sich, welche Tumoren allein endoskopisch erkannt wurden. 

3.2.4.3.2 Größeneinschätzung simultaner Sekundärtumoren 
Die Größeneinschätzung der Sekundärtumoren wurde auf den Stufen der 
klinischen Untersuchung (T klin), der Endoskopie (T endo) und nach histologischer 
Aufarbeitung (T patho) einzeln und als Mittelwert angegeben. Für diese 
Berechnung mussten bei jedem Tumor alle drei T-Stadien vorliegen. 

3.2.4.4 Nebenbefunde 
Aus den Endoskopieberichten wurden Nebenbefunde übernommen und gruppenweise 
sortiert. Die Anzahl der Befunde wurde auf die Gesamtzahl der Endoskopien 
(= Anzahl der Patienten/Primärtumoren) bezogen. Für jede Endoskopie 


39 


wurde nur der wichtigste Befund übernommen. Weitere Befunde wurden 
weggelassen. Die Nebenbefunde wurden hinsichtlich ihrer Therapierelevanz 
untersucht. Diese wurde angenommen, wenn nach der Diagnose des Nebenbefundes 
eine ärztliche Intervention folgte (chirurgisch und/oder konservativ), in 
der Dokumentation empfohlen wurde oder aufgrund des Befundes als notwendig 
zu erachten war. 

3.2.4.5 Komplikationen 
Ebenso wurden alle Komplikationen aus den Endoskopieberichten gesammelt 
und gruppenweise sortiert. Die Anzahl der Komplikationen wurde auf die 
Gesamtzahl der Endoskopien bezogen. Für jede Endoskopie wurde nur eine 
Komplikation übernommen. Untergeordnete Komplikationen wurden weggelassen. 
Jede Komplikation wurde als diagnostikrelevant eingestuft. Therapierelevanz 
wurde angenommen, wenn durch die Komplikation eine weitere Behandlung 
erforderlich wurde oder anzunehmen war. 

3.2.4.6 Gesamtbeeinflussung von Diagnostik und Therapie 
Aus den Abschnitten 3.2.4.2 bis 3.2.4.5 wurde die Gesamtbeeinflussung von 
Diagnostik und Therapie durch die Endoskopie ermittelt. Dies erfolgte als zusammenfassende 
Betrachtung der 6 obigen Kategorien "Erkennung" und "Größeneinschätzung" 
von Primär-und Sekundärtumor sowie "Nebenbefunde" und 
"Komplikationen". Dadurch wurde quantifiziert, wie oft die Endoskopie zu einer 
Verbesserung oder Verschlechterung von Diagnostik und Therapie geführt hat. 

1 Erkennung des Primärtumors: Wie viele Primärtumoren wurden allein 

durch Endoskopie erkannt (direkt und indirekt über pathohistologische Un


tersuchung)? Bei allen wurde Therapierelevanz angenommen. 

2 Größeneinschätzung des Primärtumors: Wie oft kam es durch die En


doskopie zu einer Verbesserung oder Verschlechterung? Aussagen zur 

Therapierelevanz waren hier nicht möglich. 

3 Erkennung des Sekundärtumors: Wie viele Sekundärtumoren wurden 

allein durch Endoskopie erkannt (direkt und indirekt über pathohistologi


sche Untersuchung)? Bei allen wurde Therapierelevanz angenommen. 


40 


4 
Größeneinschätzung des Primärtumors: Wie oft kam es durch die 
Endoskopie zu einer Verbesserung oder Verschlechterung der Diagnostik? 
Aussagen zur Therapierelevanz waren hier nicht möglich. 

Aus 1 -4 wurde die Anzahl der Verbesserungen/Verschlechterungen von 
Diagnostik bzw. Therapie aufsummiert und prozentual bezogen auf die Anzahl 
der Endoskopien angegeben. 

5 
Nebenbefunde der Endoskopie: Die allein endoskopisch gefundenen 
Nebenbefunde wurden unabhängig von ihrem Schweregrad als Verbesserung 
der Diagnostik gewertet. Gemäß Abschnitt 3.2.4.4 wurden alle therapierelevanten 
Nebenbefunde ermittelt und ggf. als Verbesserung der Therapie 
gewertet. 

6 
Komplikationen der Endoskopie: Alle Komplikationen wurden unabhängig 
von ihrem Schweregrad als Verschlechterung der Diagnostik gewertet. 
Gemäß Abschnitt 3.2.4.5 wurden alle therapierelevanten Komplikationen 
ermittelt und ggf. als Verschlechterung der Therapie gewertet. 

Aus 1 -6 wurde die Anzahl der Verbesserungen oder Verschlechterungen von 
Diagnostik bzw. Therapie aufsummiert und prozentual bezogen auf die Zahl der 
Endoskopien angegeben. 

3.2.5 Statistische Analyse 
3.2.5.1 Allgemeines 
Hier sei auf Abschnitt 3.1.5.1 verwiesen. 

3.2.5.2 Größeneinschätzung der Primärtumoren 
Die statistische Analyse beschränkte sich hier auf die Größeneinschätzung der 
Primärtumoren. In den übrigen Abschnitten war die Fallzahl hierfür zu gering. 
Die Betragswerte der Differenzen T patho -T klin und T patho -T endo dienten 
als Maß zur Größeneinschätzung eines Primärtumors. Mundhöhle, Mesopharynx, 
Hypopharynx, Larynx und Epipharynx wurden getrennt betrachtet. Die 
verwendeten Tests ließen sich in abhängige Vergleiche innerhalb eines Tumors 
und unabhängige Vergleiche innerhalb einer T-Wert-Differenz unterteilen. 


41 


Initial erfolgten abhängige paarweise Vergleiche innerhalb eines Tumors 
zwischen den zwei Größenkategorien mit dem Wilcoxon-Test. Anschließend 
wurde mit dem Kruskal-Wallis-Test auf generelle Unterschiede innerhalb einer 
T-Wert-Differenz zwischen den Größeneinschätzungen der verschiedenen 
Tumorregionen getestet. Dies erfolgte getrennt für die Differenzen T patho T 
klin und T patho -T endo. Bei signifikanten Unterschieden wurden danach 
paarweise Vergleiche innerhalb einer T-Wert-Differenz zwischen den Tumoren 
mit dem Mann-Whitney-Test durchgeführt. 

3.3 Praxis der Panendoskopie an deutschen HNO-Kliniken 
3.3.1 Datenerhebung 
Um Daten über die Praxis der Panendoskopie in Deutschland zu erheben, wurde 
ein Fragebogen erstellt und an alle 159 deutschen HNO-Kliniken versendet. 
Darin wurde der allgemeine Begriff „Tumorendoskopie“ verwendet. Der Fragebogen 
und der zugehörige Kollegenbrief wurden im Anhang dargestellt (A-Abb. 
1a, b). 

Die Fragen betrafen Indikation, Lokalisation, Technik, Region der Biopsieentnahme 
und Zeitpunkt der Endoskopie. Es wurden jeweils Antwortmöglichkeiten 
zum Ankreuzen vorgegeben, bei Frage 1 mit Freitextfeld für einen evtl. Kommentar. 
Doppelzählungen waren möglich. Alle Fragen betrafen das üblicherweise 
angewendete Vorgehen ungeachtet einzelner Ausnahmen. 

1 Indikation: Tumoren, bei denen eine Tumorendoskopie erfolgt. 
2 Lokalisation: Regionen der Tumorendoskopie. 
3 Technik: Starre oder flexible Ösophagoskopie bzw. Bronchoskopie. 
4 Ort der Biopsieentnahme: An suspekten Stellen, standardisiert an bestimmten 
Stellen (Epipharynx, Zungengrund, Tonsille, andere), bei CUP 
standardisiert an bestimmten Stellen (wie oben). 
5 Zeitpunkt: Bezogen auf die Tumoroperation. Zweizeitig (nach Vorliegen 
der Histologie), einzeitig (in einem Eingriff unmittelbar vor der Tumoroperation), 
zur Nachsorge. 


42 


Die Antworten wurden per Fax an die HNO-Klinik Jena gesendet, die letzte am 
07.08.2009. Alle Antwortbögen wurden der Datenaufbereitung zugeführt. 

3.3.2 Datenaufbereitung 
• 
Von insgesamt 159 Sendungen konnte eine nicht zugestellt werden. 
• 
120 Antwortbögen kamen zurück. Das entspricht einer Rücklaufquote von 
76%. 
• 
Überzählige Antwortbögen wurden ausgesondert. 
• 
Ein Antwortbogen war unvollständig ausgefüllt (Fragen 4 und 5) und wurde 
von der Auswertung ausgeschlossen. 
• 
119 Antwortbögen wurden ausgewertet. 
• 
Die Fragebögen wurden auf Plausibilität überprüft und die Markierungen 
mit den Kommentaren abgeglichen. 
• 
Markierungen mit einem einschränkenden Kommentar ("selten", "ggf.", "bei 
Bedarf") wurden nicht gewertet, da das "üblicherweise" angewendete Vorgehen 
interessierte. 
3.3.3 Datenauswertung 
Die Antworten zu den Themen Indikation, Region, Technik, Biopsieregion und 
Zeitpunkt der Endoskopie wurden als Häufigkeitsverteilungen der Absolutwerte 
dargestellt. 

3.3.4 Statistische Analyse 
3.3.4.1 Allgemeines 
Hier sei auf Abschnitt 3.1.5.1 verwiesen. 

3.3.4.2 Einzelkategorien 
Zunächst wurde mit dem Chi2-Test auf generelle Unterschiede in bei jeder 
einzelnen Kategorie getestet: Tumoren, Regionen, Technik, Biopsieregionen 
und Zeitpunkt der Endoskopie. Bei signifikanten Unterschieden erfolgten jeweils 
paarweise Chi2-Tests. 


43 


4 
Ergebnisse 

4.1 
Mehrfachtumoren bei Karzinomen des oberen 
Aerodigestivtraktes 
4.1.1 
Häufigkeit zusätzlicher Tumoren 
Der Anteil zusätzlicher Tumoren bei den 3 Tumorgruppen zeigte folgende 
Ergebnisse (Abb. 4): Bezogen auf OADT-Tumoren ergab sich aus 3467 Einfachtumoren 
und 535 zusätzlichen Tumoren (einschließlich 37 Dreifachtumoren 
und 3 Vierfachtumoren) ein Anteil von 13,37%. Bei externen Organtumoren 
resultierte aus 78863 Einfachtumoren und 6123 zusätzlichen Tumoren (einschließlich 
466 Dreifachtumoren, 34 Vierfachtumoren, 3 Fünffachtumoren und 1 
Sechsfachtumor) ein Anteil von 7,20%. Bei CUP ergab sich aus 1436 CUP-
Einfachtumoren und 114 zusätzlichen Tumoren (einschließlich 10 Dreifachtumoren 
und 1 Vierfachtumor) ein Anteil von 7,35%. 


Abb. 4: Häufigkeit zusätzlicher Tumoren bei OADT, EXT und CUP in Prozent. 

4.1.2 
Assoziationen von Mehrfachtumoren 
In der ersten Gruppe (Tab. 12) waren Kombinationen von Mundhöhle, Mesopharynx 
und Larynx am stärksten vertreten. Innerhalb einer Tumorregion 
waren Mundhöhle und Larynx am häufigsten. Bei Epipharynxkarzinomen fanden 
sich kaum zusätzliche Tumoren. Nach Umrechnung in spezifische Häufigkeiten 
waren Hypopharynxkarzinome relativ stärker vertreten. 


44 



Tab. 12: Häufigkeit der Tumorkombinationen innerhalb des OADT. a) Absolute Häufigkeiten. 

Z. B. 24 Mundhöhlenkarzinome mit einem anderen Mundhöhlenkarzinom assoziiert. b) Spezifische 
Häufigkeiten in Prozent. Bezogen auf die in X-Richtung angegebenen Tumoren. Z. B. 
2,7% der Mundhöhlenkarzinome mit einem Mesopharynxkarzinom assoziiert. 
Bei absoluten und spezifischen Häufigkeiten zeigte der Chi2-Test signifikante 
Unterschiede (p < 0,001 asymptotisch, exakt nicht möglich). Die Ergebnisse der 
Binomialtests (Tab. 13) folgten dem Muster von Tabelle 12. Die Kombination 
Mesopharynx -Mundhöhle trat besonders oft auf. Bezogen auf die spezifischen 
Häufigkeiten war sie 14-mal signifikant häufiger als andere Kombinationen. 


Tab. 13: Anzahl der signifikanten Tumorkombinationen innerhalb des OADT. Für absolute und 
spezifische Häufigkeiten. Z. B. bei den spezifischen Häufigkeiten Mesopharynx -Mundhöhle 
14-mal signifikant häufiger als andere Kombinationen. 


45 


In der zweiten Gruppe (Tab. 14) waren zusätzliche Tumoren in den vier Gruppen 
Bronchien, Gastrointestinaltrakt, Niere mit Harnwegen und Ösophagus 
besonders häufig. Auch hier wurden Hypopharynxkarzinome bei den spezifischen 
Häufigkeiten stärker gewichtet. Epipharynxkarzinome waren erneut kaum 
vertreten. Die mit Abstand häufigste Assoziation fand sich bei Larynx-und 
Bronchialkarzinomen. Diese Kombination war 40-mal häufiger als andere 
Kombinationen. Bei 7,2% der Larynxkarzinome wurde ebenfalls ein Bronchialkarzinom 
gefunden. 


Tab. 14: Häufigkeit der Tumorkombinationen von OADT mit EXT und CUP. a) Absolute 
Häufigkeiten. b) Spezifische Häufigkeiten in Prozent. Bezogen auf die in X-Richtung angegebenen 
Tumoren. Z. B. bei 7,2% der Larynxkarzinome zusätzlich ein Bronchialkarzinom. 

Sowohl bei absoluten als auch spezifischen Häufigkeiten lieferte der Chi2-Test 
signifikante Unterschiede (p < 0,001 asymptotisch, exakt nicht möglich). Die aus 
den Binomialtests berechnete Anzahl der signifikanten Kombinationen (Tab. 15) 
zeigte ebenfalls die besondere Bedeutung zusätzlicher Bronchialkarzinome bei 
OADT-Tumoren, insbesondere bei Larynxkarzinomen. Nennenswerte Assoziationen 
ohne Beteiligung des Bronchialsystems bestanden zwischen Mundhöhle 
und Gastrointestinaltrakt sowie zwischen Hypopharynx und Ösophagus. 


46 



Tab. 15: Anzahl der signifikanten Tumorkombinationen von OADT mit EXT und CUP. 
Für absolute und spezifische Häufigkeiten. Z. B. bei den spezifischen Häufigkeiten Larynx Bronchien 
40-mal signifikant häufiger als andere Kombinationen. 


In der dritten Gruppe (Tab. 16) waren CUP am häufigsten mit Karzinomen von 
Niere und Harnwegen sowie Prostata assoziiert. Die spezifischen Häufigkeiten 
lieferten aufgrund der Umrechnungsmethode durchweg sehr geringe Werte. 
Dabei kam den OADT-Tumoren in ihrer Gesamtheit die größte Bedeutung zu. 
Sie waren zu 0,37% mit einem CUP assoziiert. 


Tab. 16: Häufigkeit der Tumorkombinationen von CUP mit EXT, CUP und OADT. a) Absolute 
Häufigkeiten. b) Spezifische Häufigkeiten in Prozent. Bezogen auf die in X-Richtung angegebenen 
Tumoren. Z. B. OADT-Tumoren zu 0,37% mit einem CUP assoziiert. 


47 


Der Chi2-Test zeigte bei den absoluten Häufigkeiten signifikante Unterschiede 
(p < 0,001). Bei den spezifischen Häufigkeiten erübrigten sich dagegen Einzeltests 
(p = 0,797). Die Häufigkeitsverteilung der Absolutwerte spiegelte sich auch 
in der Anzahl der aus den Binomialtests berechneten Anzahl signifikanter 
Kombinationen wider (Tab. 17). 


Tab. 17: Anzahl der signifikanten Tumorkombinationen von CUP mit EXT, CUP und OADT. Für 
absolute und spezifische Häufigkeiten. Z. B. bei den spezifischen Häufigkeiten Prostata -CUP 
2-mal signifikant häufiger als andere Kombinationen. Bei den spezifischen Häufigkeiten weitere 
Tests erübrigt. 

4.1.3 Zeitlicher Verlauf der Tumorereignisse 
Nur für 587 von 694 Tumorkombinationen konnte der zeitliche Abstand berechnet 
werden. Der zeitliche Verlauf der Tumorereignisse innerhalb des 11-jährigen 
Beobachtungszeitraums zeigte eine nahezu exponentiellen Abfall der Häufigkeiten 
(Abb. 5a). In Richtung simultan, synchron und metachron fand man ansteigende 
Häufigkeiten (Abb. 5b). Die Anzahl simultaner Tumoren war bei Kombinationen 
innerhalb des OADT verglichen mit den anderen Kombinationen relativ 
erhöht. 


48 



Abb. 5a, b: Zeitlicher Abstand zwischen den Tumorereignissen. Absolute Häufigkeiten der Zeitdifferenzen 
nach (a) Jahr des Auftretens und (b) simultan, synchron und metachron. Für 107 
von 694 Kombinationen keine Berechnung möglich. 

Bei Vergleichen innerhalb der drei Regionen zeigte der Chi2-Test durchgehend 
signifikante Unterschiede (p < 0,001). Die Einzeltests lieferten abgesehen vom 
Vergleich simultan -synchron in der Region OADT -OADT signifikante Unterschiede 
(Tab. 18). 


Tab. 18: Zeitlicher Abstand zwischen den Tumorereignissen. P-Werte der Vergleiche innerhalb 
einer Region. Siehe Abkürzungsverzeichnis. 

Bei Vergleichen innerhalb der drei Zeitenkategorien ergab der Chi2-Test immer 
signifikante Unterschiede (sim: p = 0,012, syn und met: p < 0,001). 


49 


Bei den Einzeltests innerhalb der Zeit simultan war nur der Unterschied zwischen 
OADT -OADT und CUP -EXT/CUP/OADT signifikant. Innerhalb der 
Zeiten synchron und metachron lieferten die beiden anderen Vergleiche signifikante 
Unterschiede (Tab. 19). 


Tab. 19: Zeitlicher Abstand zwischen den Tumorereignissen. P-Werte der Vergleiche innerhalb 
einer Zeit. Siehe Abkürzungsverzeichnis. 

4.2 Bedeutung der Panendoskopie für Diagnostik und Therapie 
4.2.1 Häufigkeit simultaner Sekundärtumoren 
Von insgesamt 255 Tumoren in der Panendoskopiestudie waren 234 Primärtumoren 
des OADT, 8 CUP und 13 simultane Sekundärtumoren (Abb. 6, Tab. 20). 
Dabei wurde 1 Tertiärtumor zu den Sekundärtumoren gezählt. 12 Primärtumoren 
entfielen auf den OADT und 1 auf die Bronchien Somit lagen 5,56% Sekundärtumoren 
bezogen auf die Anzahl der Primärtumoren vor. 


Abb. 6: Kombinationen von Primärtumoren und simultanen Sekundärtumoren. 


50 



Tab. 20: Charakteristika der Primär-und Sekundärtumoren. Patientennamen abgekürzt. Siehe 
Abkürzungsverzeichnis. 

4.2.2 Diagnose der Primärtumoren 
4.2.2.1 Erkennung der Primärtumoren 
17 von 234 Primärtumoren des OADT wurden nicht klinisch, sondern endoskopisch 
erkannt (7,26%), 14 davon allein endoskopisch (5,98%). Diese Tumoren 
lagen zu annähernd gleichen Teilen in Larynx, Mesopharynx und Hypopharynx. 
1 Tumor wurde im Epipharynx gefunden. 2 Primärtumoren waren zuvor mittels 
Schnittbildgebung erkennbar. 1 Hypopharynxtumor entzog sich der Schnittbild



51 


gebung. Bei 1 Primärtumor war die Bedeutung der Bildgebung unklar. Bei den 
anderen Primärtumoren wurde keine Schnittbildgebung durchgeführt (Tab. 21). 


Tab. 21: Endoskopisch erkannte Primärtumoren, 5,98% allein endoskopisch. 

13 der 234 Primärtumoren wurden nicht endoskopisch, sondern erst durch die 
pathohistologische Aufarbeitung gefunden (5,56%). Diese Tumoren lagen 
ausschließlich im Mesopharynx und Larynx. 3 Primärtumoren wurde zuvor 
mittels Bildgebung entdeckt. Bei 2 der verbleibenden 10 Tumoren war davon 
auszugehen, dass die Biopsie ohne Endoskopie erfolgen konnte (initial Verdacht 
auch chronische Tonsillitis bzw. auf Peritonsillarabszess). Folglich dürften 
8 Primärtumoren allein pathohistologisch und damit indirekt durch die Endoskopie 
erkannt worden sein (3,42%; Tab. 22). 


52 



Tab. 22: Pathohistologisch erkannte Primärtumoren. 3,42% allein pathohistologisch über 
endoskopisch gewonnene Biopsie. 

4.2.2.2 Größeneinschätzung der Primärtumoren 
Die endoskopischen T-Werte lagen durchgehend näher an den pathohistologischen 
Referenzwerten als die klinischen T-Werte (Abb. 7). Für 83 von 234 
Primärtumoren war keine Berechnung möglich. 


Abb. 7: Größeneinschätzung der Primärtumoren. Abstand T klin und T endo von T patho. Für 
83 Primärtumoren keine Berechnung möglich. n = Anzahl, SD = Standardabweichung. Sonst 
siehe Abkürzungsverzeichnis. 


53 


Die abhängigen Vergleiche innerhalb einer Region (Diff T patho -T endo gegenüber 
Diff T patho -T klin) lieferten signifikante Unterschiede bei Mesopharynx 
und Larynx (Tab. 23). 


Tab. 23: Größeneinschätzung der Primärtumoren. Abhängige Vergleiche innerhalb einer 
Region. 

Der Test auf generelle Unterschiede innerhalb einer T-Wert-Differenz (Diff 
T patho -T endo oder Diff T patho -T klin) zeigte signifikante Unterschiede für 
Diff T patho -T klin (p = 0,033). Bei Diff T patho -T endo wurde das Signifikanzniveau 
überschritten (p = 0,652), weshalb sich Einzeltests hier erübrigten. 
Bei den Einzeltests für Diff T patho -T klin war nur zwischen Mundhöhle und 
Mesopharynx ein signifikanter Unterschied zu finden (Tab. 24). 


Tab. 24: Größeneinschätzung der Primärtumoren. Vergleiche innerhalb Diff T patho -T klin. 
Siehe Abkürzungsverzeichnis. 


54 


4.2.3 Diagnose simultaner Sekundärtumoren 
4.2.3.1 Erkennung simultaner Sekundärtumoren 
3 von 13 simultanen Sekundärtumoren bei 234 Primärtumoren wurden allein 
endoskopisch erkannt (1,28%). Es handelte sich um 2 Hypopharynxkarzinome 
und ein Mesopharynxkarzinom. 1 dieser Tumoren entzog sich der Schnittbildgebung, 
und bei den beiden anderen Tumoren lag keine Schnittbildgebung vor. 1 
Sekundärtumor der Bronchien war nur in der Bildgebung zu erkennen (Tab. 25). 


Tab. 25: Primärtumoren und simultane Sekundärtumoren. * Letzter vorliegender T-Wert. n. g. = 
nicht gesehen, BG = Bildgebung, sonst siehe Abkürzungsverzeichnis. 

4.2.3.2 Größeneinschätzung simultaner Sekundärtumoren 
Nur bei 5 von 13 Sekundärtumoren stand die Größeneinschätzung für alle drei 
T-Stadien zur Verfügung. Daraus ergaben sich gemittelt T klin = 1,60, T endo = 
2,00 und T patho = 2,20. Die endoskopischen Werte lagen somit näher an den 
pathohistologischen Werten als die klinischen (Tab. 26). 


55 



Tab. 26: Größeneinschätzung der simultanen Sekundärtumoren. Nur für 5 der 13 Sekundärtumoren 
alle 3 T-Werte bestimmbar. * Letzter vorliegender T-Wert. n. g. = nicht gesehen, sonst 
siehe Abkürzungsverzeichnis. 

4.2.3 Nebenbefunde 
Bei 31 von 234 Endoskopien wurden Nebenbefunde erhoben (13,25%; Tab. 27). 
Es ist anzunehmen, dass 10 Nebenbefunde auch bei der klinischen Untersuchung 
zu erkennen waren. Somit ist von 21 allein endoskopisch gesehenen 
Nebenbefunden auszugehen (8,97%). 

Diese Befunde umfassten v. a. Schleimhautveränderungen, Zysten, Entzündungen 
und Nasenseptumveränderungen. Bei 6 Nebenbefunden war Therapierelevanz 
anzunehmen (2,56%). 


56 



Tab. 27: Nebenbefunde der Endoskopie. Insgesamt bei 31 von 234 Endoskopien (13,25%), 
davon 10 wahrscheinlich klinisch gesehen (Schrift kursiv). Von den verbleibenden 21 Nebenbefunden 
6 therapierelevant (Schrift fett). 


57 


4.2.4 Komplikationen 
Bei 7 von 234 Endoskopien wurden Komplikationen dokumentiert (2,99%; Tab. 
28). Die Hälfte davon bezog sich auf ein Frontzahntrauma, meistens an vorgeschädigten 
Zähnen. Bei 2 Endoskopien kam es zu Blutungen. Die 3 Zahnluxationen 
und die diffuse Tumorblutung wurden als therapierelevant eingeschätzt. 
Die oberflächliche Gefäßblutung und die Tubusdislokation wurden problemlos 
behoben und blieben ohne Konsequenz, weshalb hier keine Therapierelevanz 
angenommen wurde. 


Tab. 28: Komplikationen der Endoskopie. Insgesamt bei 7 von 234 Endoskopien (2,99%), davon 
5 therapierelevant (Schrift fett). 

4.2.6 Gesamtbeeinflussung von Diagnostik und Therapie 
14 Primärtumoren wurden allein durch die Endoskopie erkannt, 8 Primärtumoren 
allein über endoskopisch gewonnene Biopsie. 3 Sekundärtumoren wurden 
allein endoskopisch erkannt. Diese endoskopiebedingten Verbesserungen bei 
insgesamt 25 Tumoren wurden als therapeutisch relevant eingestuft. Die 
Größeneinschätzung wurde bei 36 Primärtumoren verbessert und bei 5 verschlechtert. 
Bei 2 Sekundärtumoren zeigten sich Verbesserungen. Aus der 
veränderten Größeneinschätzung ließ sich aber keine Therapierelevanz 
ableiten. Zudem wurden 21 Nebenbefunde in die Berechnung einbezogen, die 
wahrscheinlich allein endoskopisch diagnostiziert wurden. Von diesen waren 6 
als therapierelevant einzustufen. Ferner wurden 7 Komplikationen der Endoskopie 
gezählt, von denen 5 als therapierelevant angesehen wurden. 

Aus diesen Einzelschritten der zweiten Teilstudie ergab sich folgendes Ergebnis 
(Tab. 29): Insgesamt konnte man davon ausgehen, dass bei 84 Endoskopien 


58 


(Primärtumoren/Patienten) eine Verbesserung der Diagnostik und bei 31 
Endoskopien eine Verbesserung der Therapie erzielt wurde. Einschließlich der 
5 therapierelevanten Komplikationen war bei 12 Endoskopien eine Verschlechterung 
der Diagnostik und bei 5 Endoskopien eine Verschlechterung der 
Therapie anzunehmen. 


Tab. 29: Gesamtbeeinflussung von Diagnostik und Therapie durch Endoskopie. Verbesserung 
bzw. Verschlechterung absolut und prozentual bezogen auf 234 Endoskopien. 


59 


4.3 Praxis der Panendoskopie an deutschen HNO-Kliniken 
4.3.1 Tumoren 
Nahezu alle der 119 in die Auswertung einbezogenen Kliniken gaben an, bei 
Tumoren von Mundhöhle, Mesopharynx, Hypopharynx, Epipharynx und Larynx 
sowie bei CUP eine Endoskopie durchzuführen. Bei Tumoren der Nase und der 
Nasennebenhöhlen führen nur 68 der Kliniken eine Endoskopie durch (Abb. 8). 


Abb. 8: Primärtumorregionen, bei denen eine Endoskopie durchgeführt wird. Absolute 
Häufigkeiten mit Mehrfachnennungen. Siehe Abkürzungsverzeichnis. 

Beim Chi2-Test wurde das Signifikanzniveau überschritten (p = 0,112), weshalb 
sich Einzeltests erübrigten. 

4.3.2 Regionen 
Bei nahezu allen Kliniken werden Mesopharynx, Hypopharynx, Larynx und 
Ösophagus in die Endoskopie eingeschlossen. Nase und Nasennebenhöhlen 
werden in weniger als der Hälfte der Kliniken in die Untersuchung einbezogen. 


60 



Abb. 9: Regionen der Endoskopie. Absolute Häufigkeiten mit Mehrfachnennungen. Siehe 
Abkürzungsverzeichnis. 

Der Chi2-Test lieferte signifikante Unterschiede (p < 0,001). Die Einzeltests 
zeigten, dass Nase und Nasennebenhöhlen -mit Ausnahme der ebenfalls 
seltener untersuchten Bronchien -signifikant seltener vertreten waren als andere 
Regionen (Tab. 30). 


Tab. 30: Vergleiche zwischen den Regionen der Endoskopie. Siehe Abkürzungsverzeichnis. 


61 


4.3.3 Technik 
Fast alle Kliniken führen eine starre Ösophagoskopie durch. Weniger als ein 
Fünftel der Befragten verwendet die flexible Technik. Bei der insgesamt etwas 
seltener praktizierten Bronchoskopie war die Häufigkeitsverteilung ausgeglichener 
(Abb. 10). 


Abb. 10: Technik der Ösophagoskopie und der Bronchoskopie. Absolute Häufigkeiten mit 
Mehrfachnennungen. Siehe Abkürzungsverzeichnis. 

Der Chi2-Test lieferte signifikante Unterschiede zwischen allen vier Gruppen (p 
< 0,001). Diese fanden sich ebenfalls in den Einzeltests wieder (Tab. 31). 


Tab. 31: Vergleiche zwischen den Techniken der Ösophagoskopie und Bronchoskopie. Siehe 
Abkürzungsverzeichnis. 


62 


4.3.4 Biopsieregionen 
Bei allen Kliniken werden Biopsien an suspekten Stellen genommen. Eine 
standardmäßige Probenentnahme an anderen Stellen erfolgt nur bei CUP, 
nämlich an Epipharynx, Zungengrund und Tonsillen. Andere Antworten spielten 
kaum eine Rolle (Abb. 11). 


Abb. 11: Biopsieregionen bei der Endoskopie. Absolute Häufigkeiten mit Mehrfachnennungen. 
Siehe Abkürzungsverzeichnis. 

Nach dem Chi2-Test (p < 0,001 asymptotisch, exakter Test nicht möglich) 
lieferten die Einzeltests die erwarteten Ergebnisse: Innerhalb der sehr häufig 
ausgewählten Antwortoptionen bestand kein signifikanter Unterschied, ebenso 
wenig innerhalb der sehr selten ausgewählten Möglichkeiten. Vergleiche 
zwischen beiden Gruppen zeigten hingegen immer signifikante Unterschiede 
(Tab. 32). 


63 



Tab. 32: Vergleiche zwischen den Biopsieregionen. Siehe Abkürzungsverzeichnis. 

4.3.5 Zeitpunkt 
Fast alle Kliniken bevorzugen das zweizeitige gegenüber dem einzeitigen Vorgehen. 
D. h. meistens wird nach Biopsieentnahme das pathohistologische 
Ergebnis abgewartet und erst dann ggf. eine Operation durchgeführt. Darüber 
hinaus verwendet die Mehrheit der Befragten die Endoskopie in der Nachsorge 
(Abb. 12). 


64 



Abb. 12: Zeitpunkt der Endoskopie. Absolute Häufigkeiten mit Mehrfachnennungen. 

Nach dem Chi2-Test (p < 0,001) lieferten auch alle Einzeltests signifikante 
Unterschiede (Tab. 32). 


Tab. 32: Vergleiche zwischen den Zeitpunkten der Endoskopie. 


65 


5 
Diskussion 

5.1 
Mehrfachtumoren bei Karzinomen des oberen 
Aerodigestivtraktes 
5.1.1 
Methodenkritik 
Ein retrospektives Design war für diese Teilstudie notwendig, weil die qualitativ 
hochwertigen (prospektiv erhobenen) Daten der Thüringer Tumorzentren verwendet 
werden sollten. 

In die Studie sollten nur echte zusätzliche Tumoren eingeschlossen werden. 
Metastasen und Rezidive wurden ausgeschlossen. Ein späterer Vergleich 
zeigte, dass bei den 1215 Mehrfachtumoren mit CUP-Beteiligung 5 Rezidive 
belassen wurden. Die Erfahrung mit der Datenaufbereitung der zweiten Teilstudie 
legt nahe, dass weitere Rezidive übersehen wurden. Dort wurden 481 
Tumoren nach genauerer Einsicht in die Krankenakten ausgeschlossen, 46 
davon als vermutete oder gesicherte Rezidive. Eine Kontrolle aller Einträge im 
Tumorregister war nicht möglich. Letztlich könnte also die Anzahl der zusätzlichen 
Tumoren und damit der Sekundärtumoren etwas überschätzt worden sein. 

Die Einteilung der Tumoren erfolgte in insgesamt 14 Gruppen. Dabei war es 
unvermeidlich, im Interesse einer sinnvollen Aufteilung hinsichtlich der Ätiologie 
und Region z. T. heterogene Entitäten zusammenzufassen. Dies betraf u. a. die 
Gruppen GIT a und Gyn. Dennoch verblieben für bestimmte Tumoren sehr 
geringe Häufigkeiten, z. B. für das Epipharynxkarzinom. 

In der vorliegenden Studie interessierten in erster Linie die genannten Tumorkombinationen. 
Deshalb wurde darauf verzichtet, einen Index-oder Primärtumor 
zu identifizieren. Die Bezeichnung "Sekundärtumor" wurde vermieden. Dieses 
Vorgehen erhöhte die Häufigkeit der zusätzlichen Tumoren gegenüber einer 
gerichteten Betrachtung. Zusätzlich resultierten aus 5 Patienten mit jeweils 4 
Tumoren 10 Kombinationen mehr als Tumoren vorlagen. Für die Fragestellung 
nach Tumorassoziationen erschien es gerechtfertigt, alle Einzeltumoren 
gleichwertig zu behandeln und dadurch die größtmögliche Zahl von Tumorkombinationen 
zu generieren. Eine gerichtete Betrachtungsweise oder eine Selektion 
von Zweifachtumoren hätte vielleicht die Vergleichbarkeit der Häufigkeitsan



66 


gaben mit einigen anderen Studien erleichtert, wäre aber für die Untersuchung 
der Tumorassoziationen nachteilig gewesen. 

Die absoluten Häufigkeiten wurden anhand der Häufigkeit einer Tumorentität in 
der Gesamtpopulation in spezifische Häufigkeiten umgerechnet. Zufallsbefunde 
bei sehr seltenen Primärtumorlokalisationen dürften durch diese Korrektur 
überhöht worden sein. Dies war vielleicht bei einzelnen signifikanten Häufungen 
der Epipharynxkarzinome der Fall, bei denen Sekundärtumoren eigentlich eine 
Rarität sind. Dennoch war diese Umrechnung notwendig, um die Neigung eines 
Tumors zur Ausbildung zusätzlicher Tumoren zu ermitteln. 

Die zeitliche Einteilung der Tumorereignisse in simultanes, synchrones und 
metachrones Auftreten wurde nach einem selten gebrauchten Schema durchgeführt 
(Atkins et al.1984, Carr und Langdon 1989). Hierbei wurden simultane 
Sekundärtumoren nicht wie oft üblich als Teilmenge der synchronen verstanden. 
Die in der Einleitung dargestellte Einteilung erlaubt beide Interpretationen. 
Das hier angewendete Vorgehen erschien konsequenter und ermöglichte eine 
bessere Darstellung der Ergebnisse. Bei der Berechnung der zeitlichen Abfolge 
konnten nur 85% der Tumorkombinationen berücksichtigt werden. Falls das 
Diagnosedatum nicht bekannt war, konnte die Dauer zwischen den Tumoren 
nicht berechnet werden. Diese durch die Qualität der Tumorregisterdaten 
bedingte Einschränkung sollte jedoch nach dem Zufallsprinzip erfolgt sein und 
nichts an der grundsätzlichen zeitlichen Verteilung geändert haben. Die statistische 
Analyse musste hier ohne Doppelzählungen in der Gruppe CUP EXT/
CUP/OADT erfolgen. Ein Vergleich mit den vollständigen Daten zeigte, 
dass die Unterscheidung zwischen signifikanten und nicht signifikanten Vergleichen 
dieselbe blieb. Wenn man die zeitliche Reihenfolge der Tumoren auf 
Sekundärtumoren im eigentlichen Sinne überträgt, wurden möglicherweise 
gerade spätere Tumorereignisse durch den Verzicht auf eine gerichtete Betrachtungsweise 
etwas überhöht. Bei simultanen Tumoren spielt die Reihenfolge 
bekanntlich keine Rolle. Ein Vergleich mit der Literatur (Abschnitt 1.2.4, 
Tabelle 1) zeigt aber, dass der höhere Anteil später Ereignisse nicht allein 
dadurch die Methodik dieser Arbeit zu erklären ist. 

Der größte Vorteil der Studie bestand im sehr großen Patientenkollektiv aus 
ganz Thüringen auf Basis von über 130000 erfassten Tumoren. Durch die lange 


67 


Beobachtungsdauer von 11 Jahren handelte es sich nicht um eine von kurzfristigen 
Einflüssen abhängige Momentaufnahme. Im Gegensatz zu den zahlreichen 
Panendoskopiestudien ermöglichten die Tumorregisterdaten, alle Körperregionen 
und Organsysteme gleichermaßen zu untersuchen. Der umfassende 
Zugriff auf die Patientendaten war die Grundlage für möglichst unvoreingenommene 
und somit repräsentative Ergebnisse. Die Auswertung erfolgte in einem 
schrittweisen und sehr genauen Vorgehen mit Bildung klar definierter Gruppen 
und Subgruppen sowie Kontrolle der ausgeschlossenen Einfachtumoren. 
Gegenüber den bisherigen Studien wurden nicht nur Häufigkeiten von Tumorkombinationen 
oder abstrakte Risiken angegeben. Die Berechnung spezifischer 
Häufigkeiten erlaubte, direkte Aussagen über die Neigung eines Tumors zur 
Bildung zusätzlicher Tumoren in Prozent zu gewinnen. Nebenbei wurde in 
dieser Studie die Assoziation von CUP mit Mehrfachtumoren untersucht, wozu 
bisher kaum Daten vorlagen. 

5.1.2 
Bewertung der Ergebnisse und Einordnung in bestehende 
Erkenntnisse 
5.1.2.1 
Häufigkeit zusätzlicher Tumoren 
In der Häufigkeitsberechnung waren die zusätzlichen Tumoren nicht mit 
Sekundärtumoren gleichzusetzen. Wie bereits ausgeführt, sollte der Sekundärtumoranteil 
bei einer gerichteten Betrachtung mit Identifikation eines Primärtumors 
niedriger ausgefallen sein. Diese Berechnungen dienten nur zur orientierenden 
Einordnung und zum Vergleich zwischen den Regionen OADT, EXT und 
CUP. 

Der Anteil der zusätzlichen Tumoren bei OADT-Tumoren betrug in der vorliegenden 
Studie etwas mehr als 13%. In einem ähnlichen Beobachtungszeitraum 
fanden sich in der Literatur (Tab. 1) Sekundärtumorhäufigkeiten von 9% bis 
19% in Kinikdatenbankstudien (Schwartz et al. 1994, Leon et al. 1999, Vaamonde 
et al. 2003) und 11% bis 16% in Panendoskopiestudien (Atkins et al. 
1984, Carr und Langdon et al. 1989). Bei externen Organtumoren und CUP 
wurden mit jeweils ca. 7% deutlich weniger zusätzliche Tumoren gefunden. 
Dieser Unterschied war nicht durch eine besondere Gewichtung des OADT zu 


68 


erklären, wie man es bei Panendoskopiestudien vermuten könnte, da die 
Tumorregisterdaten eine unvoreingenommene Datengrundlage bildeten. Bei 
CUP war dieser Befund mit der überwiegend geringen Überlebenszeit der 
Patienten vereinbar, die wenig Zeit zur Ausbildung zusätzlicher Tumoren lässt 
(Briasoulis und Pavlidis 1997). Letztlich bestätigt das Ergebnis die besondere 
Häufung zusätzlicher Tumoren bei OADT-Tumoren. 

5.1.2.2 Assoziationen von Mehrfachtumoren 
Die Beurteilung der Tumorkombinationen erfolgte ausschließlich auf der Ebene 
der spezifischen Häufigkeiten, da diese Aufschluss über die Neigung eines 
Tumors zur Bildung zusätzlicher Tumoren gaben. 

Innerhalb des OADT war die Kombination Mesopharynx -Mundhöhle 14-mal 
signifikant häufiger als andere Kombinationen. Das war die mit Abstand häufigste 
Kombination. Bei 3,6% aller Mesopharynxkarzinome lag auch ein Mundhöhlenkarzinom 
vor. In der Summe der signifikant häufigeren Kombinationen waren 
aber Hypopharynx, Larynx und Mundhöhle noch häufiger mit einem OADT-
Tumor assoziiert. Die drei letztgenannten Tumoren traten auch in der Metaanalyse 
von Haughey et al. häufig gemeinsam mit weiteren OADT-Tumoren auf 
(Haughey et al. 1992). Vaamonde et al. fanden einen signifikanten Zusammenhang 
von Mundhöhle und Larynx, der in der vorliegenden Arbeit nicht zu 
beobachten war (Vaamonde et al. 2003). Der ebenfalls signifikante Zusammenhang 
von Hypopharynx und Mesopharynx fand sich in der vorliegenden Arbeit 
wieder, wenn auch nicht an herausragender Stelle. 

Tumorkombinationen innerhalb derselben Region waren in dieser Studie in 
Mundhöhle und Larynx besonders häufig. Leon et al. beobachteten dies auch 
bei Mundhöhle, Mesopharynx und Hypopharynx, obgleich nur auf der deskriptiven 
Ebene (Leon et al. 1999). Aktuelle SEER-Daten bestätigten einen solchen 
Zusammenhang bei Mundhöhle und Mesopharynx (Morris et al. 2011). Die 
besondere Häufung von Tumoren innerhalb des OADT ist bereits bekannt 
(Haughey et al. 1992, Leon et al. 1999, Morris et al. 2011). 

Unter den Sekundärtumoren außerhalb des OADT fand sich die Kombination 
Larynx -Bronchien 40-mal häufiger als andere Kombinationen, was einem 


69 


Bronchialkarzinom bei 7,2% aller Larynxkarzinome entspricht. Dieser enge 
Zusammenhang wurde in der Literatur mehrfach beschrieben (Jones et al. 
1995, Haughey et al. 1992) und ist als sog. respiratorische Achse bekannt 
(Leon et al. 1999). Insgesamt waren zusätzliche Tumoren der Bronchien von 
besonderer Bedeutung. In absteigender Reihenfolge fand man sie auch bei 
Hypopharynx-, Mesopharynx-und Mundhöhlentumoren. 

Der Ösophagus war wesentlich seltener von zusätzlichen Tumoren betroffen als 
die Bronchien. In der vorliegenden Studie war nur die Kombination Hypopharynx 
-Ösophagus von größerer Bedeutung. Sie fand sich 11-mal signifikant 
häufiger als andere Kombinationen. Dieser Befund entspricht der sog. digestiven 
Achse (Leon et al. 1999). 

In der Literatur zeigten alle größeren Panendoskopiestudien und Arbeiten auf 
Basis von Klinikdatenbanken dieselbe Reihenfolge von Ösophagus-und 
Bronchialtumoren (Vrabec 1979, Haughey et al. 1992, Leon et al. 1999). Nur 
eine kleinere prospektive Arbeit kam zu einem anderen Ergebnis. Hier wurde 
nahezu die Hälfte aller Sekundärtumoren im Ösophagus gefunden (McGuirt 
1982). Die SEER-Daten sind in diesem Zusammenhang mit Vorsicht zu verwenden. 
Legt man das sog. Standard-Inzidenz-Verhältnis als Maß für die Stärke 
einer Assoziation zugrunde, ist der Zusammenhang OADT -Ösophagus stärker 
als der Zusammenhang OADT -Bronchien. Verwendet man aber das sog. 
zusätzliche absolute Risiko, zeigt sich wieder die o. g. Verteilung (Morris et al. 
2011). Da die anderen Datenbankstudien und die Panendoskopiestudien oft 
auch sehr hohe Tumorzahlen und eine hohe Evidenz aufwiesen, wurde ihnen 
eine größere Bedeutung beigemessen. Interessanterweise fanden SEER-
Studien in den gängigen Panendoskopiestudien (Rafferty und O'Dwyer 2001, 
Vaamonde et al. 2003, Hujala et al. 2005) und einem wichtigen Übersichtsartikel 
hierzu (Guardiola et al. 2006) keine Beachtung. Offensichtlich wurde eine 
praxisnähere Interpretation bevorzugt. An dieser Stelle sei erwähnt, dass die 
Umrechnung der absoluten Häufigkeiten bei den Tumorkombinationen in 
spezifische Häufigkeiten im Gegensatz zur Problematik der SEER-Studien 
keine Interpretationsschwierigkeiten mit sich bringt. 

Weiterhin waren als zusätzliche Tumorregionen in absteigender Bedeutung der 
Gastrointestinaltrakt, die Niere mit Harnwegen und die Prostata zu nennen. In 


70 


ähnlicher Zusammensetzung, aber abgewandelter Reihenfolge fanden Atkins et 
al. 10% der Sekundärtumoren in der Prostata, 8% im Gastrointestinaltrakt, und 
4% in der Mamma (Atkins et al. 1984). McGarry et al. entdeckten 19% der 
Sekundärtumoren im Urogenital-und 15% im Gastrointestinaltrakt (McGarry et 
al. 1992). Die Tumorbildung an diesen weiter entfernt liegenden Organen ist 
vielfach durch eine gemeinsame Ätiologie mit OADT-Tumoren begründet. 
Ebenso wie für Bronchien und Ösophagus ist für Niere und Harnwege, Zervix 
(unabhängig von HPV), Magen, Pankreas und Magen ein Kausalzusammenhang 
mit Tabakrauch nachgewiesen. Bei Kolon und Rektum besteht lediglich 
eine Assoziation, und bei der Prostata ist ein Zusammenhang fraglich (IARC 
2004). Die Kombinationen Mundhöhle -Gastrointestinaltrakt trat 12-mal signifikant 
häufiger auf als andere Kombinationen. Das 7-mal signifikant häufigere 
Auftreten der Kombination Epipharynx -Gastrointestinaltrakt dürfte aber eher an 
der Verstärkung eines Zufallseffektes durch die Umrechnung der beiden 
Kombinationen in spezifische Häufigkeiten gelegen haben. Über die ebenfalls 7mal 
signifikant häufigere Kombination Larynx -Prostata kann man nur Vermutungen 
anstellen. Man muss bedenken, dass das Prostatakarzinom in höherem 
Alter sehr häufig auftritt, was aber noch nicht den Zusammenhang mit Larynxkarzinomen 
erklärt. Es besteht der Verdacht, dass das Prostatakarzinom bei 
Rauchern aggressiver ist (Kenfield et al. 2011), so dass es dann vielleicht 
häufiger diagnostiziert wird. 

Bei den zusätzlichen Tumoren im Zusammenhang mit CUP führte die Umrechnung 
in spezifische Häufigkeiten zu einer stärkeren Gewichtung des OADT. Ein 
enger Zusammenhang ist bekannt, zumal sich eine Subgruppe des CUP als 
zervikale plattenepithelial differenzierte Metastase manifestiert. Der Primärtumor 
wurde hierbei nachhinein oft im OADT entdeckt (Weber et al. 2001). Insgesamt 
fanden sich bei CUP aber nur sehr wenige zusätzliche Tumoren und dabei ohne 
statistische Signifikanz. Als Ursache hierfür kann man die Seltenheit eines CUP 
und das kurze Überleben der Patienten ansehen. 

5.1.2.3 Zeitlicher Verlauf der Tumorereignisse 
Der zeitliche Abstand zweier Tumorereignisse zeigte im 11-jährigen Beobachtungszeitraum 
einen exponentiellen Abfall der Häufigkeiten. Ein ähnlicher 


71 


Verlauf wurde in einer älteren Arbeit beobachtet (Moertel 1961). Der Abfall der 
Häufigkeiten ist maßgeblich durch die begrenzte Überlebenszeit bei Patienten 
mit einem OADT-Tumor zu erklären. 

Insgesamt konnte man in dieser Teilstudie aber einen relativ hohen Anteil 
später Tumorereignisse nachweisen, besonders bei der Kombination OADT EXT/
CUP. Auch wenn die Ergebnisse nur eingeschränkt auf eigentliche Sekundärtumoren 
übertragbar sind, findet sich diese Verteilung doch in den meisten 
Panendoskopiestudien (Abschnitt 1.2.4, Tabelle 1) wieder. Das unterstreicht die 
Bedeutung der Nachsorge bei OADT-Tumoren auch außerhalb des OADT. 

Zum Zeitpunkt simultan war die Kombination OADT -OADT überproportional 
häufig vertreten, signifikant jedoch nur gegenüber der Kombination CUP EXT/
CUP/OADT. 53% der simultanen und 17% der metachronen Tumoren 
entfielen auf die Kombination OADT -OADT. Diese Gewichtung war bei Hujala 
et al. noch ausgeprägter mit 75% simultanen und 10% metachronen Sekundärtumoren 
(Hujala et al. 2005). In einer anderen Arbeit war die Verteilung ausgeglichener 
mit 78% simultanen sowie synchronen und 67% metachronen Sekundärtumoren 
bei der Kombination OADT -OADT (Vaamonde et al. 2003). 

5.2 Bedeutung der Panendoskopie für Diagnostik und Therapie 
5.2.1 Methodenkritik 
Die zweite Teilstudie basierte auf dem Datensatz der ersten Teilstudie. Damit 
wurden sowohl das retrospektive Design als auch die hohe Qualität der zugrunde 
liegenden Daten übernommen. Die Daten wurden schrittweise eingegrenzt 
und für weitergehende Fragestellungen verwendet. Aus praktischen Gründen 
wurde der Beobachtungszeitraum auf 6 Jahre begrenzt. Aufgrund der relativ 
niedrigen Sekundärtumoranzahl waren bei dieser Teilstudie nur selten statistische 
Tests möglich. Die meisten Ergebnisse wurden auf der deskriptiven Ebene 
bewertet. Auch ohne Begrenzung des Beobachtungszeitraums hätte sich daran 
wohl nur wenig geändert. 

Von 719 Primärtumoren des OADT bzw. CUP von Patienten aus Jena wurden 
gut zwei Drittel aus verschiedenen Gründen weggelassen. Ein Anteil waren 
Tumoren, die in der MKG-Chirurgie oder in anderen Fachdisziplinen behandelt 


72 


wurden. Ein Einschluss dieser Patienten hätte jedoch die Verteilung der zu 
untersuchenden Tumoren verfälscht. Es war anzunehmen, dass durch diese 
Eingrenzung auch nahezu alle CUPs, die nicht in den HNO-Bereich fielen, 
weggelassen wurden. Somit dürften hier im Gegensatz zur ersten Teilstudie 
ausschließlich zervikale CUPs eingeschlossen worden sein. Es fand sich eine 
Diskrepanz von Tumorregister und Archiv der HNO-Klinik. Das zeigte sich an 46 
erst in der zweiten Teilstudie entdeckten Rezidiven und 17 im Tumorregister 
fehlenden Tumoren. 

Zur Größeneinschätzung der Tumoren ist folgendes zu bedenken: Bei 83 von 
234 Primärtumoren und bei 8 von 13 Sekundärtumoren fehlten Angaben zur 
klinischen, endoskopischen oder pathohistologischen T-Wert-Einschätzung 
komplett. Somit war zu den Sekundärtumoren keine repräsentative Aussage 
möglich. Von den verwendeten T-Werten waren einige nicht explizit in den 
Patientenakten benannt. Sie mussten erst aus der Beschreibung und ggf. aus 
Skizzen rekonstruiert werden (Primärtumoren: 111-mal T klin, 51-mal T endo, 
12-mal T patho; Sekundärtumoren: 4-mal T klin, 4-mal T endo, 3-mal T patho). 
Die Qualität der Dokumentation war offensichtlich behandlerabhängig, während 
die Daten durch dieselbe Person rekonstruiert wurden. Ferner könnte die 
endoskopische Einschätzung voreingenommen erfolgt sein, falls zuvor eine 
Bildgebung durchgeführt wurde. In dieser Studie erfolgte zwar eine Bestandsaufnahme 
über Art und Zeitpunkt der Schnittbildgebung. Aufgrund der 
heterogenen Anwendung war aber keine Aussage über die Bedeutung der 
Bildgebung möglich. Es ist anzunehmen, dass die Bildgebung heutzutage 
häufiger und mit einer höheren Qualität als früher angewendet wird und somit 
zunehmend in Konkurrenz zur Endoskopie tritt. Aussagen zur PET waren auf 
Basis dieser Studie nicht möglich. 

Eine Besonderheit dieser Studie ist, dass die Bedeutung der Panendoskopie auf 
Diagnostik und Therapie anhand verschiedener Fragestellungen schrittweise 
untersucht und abschließend quantifiziert wurde. Neben den alleinigen Häufigkeitsangaben 
zählten hierzu die Größeneinschätzung von Primär-und Sekundärtumoren 
sowie Nebenbefunde und Komplikationen. 


73 


5.2.2 
Bewertung der Ergebnisse und Einordnung in bestehende 
Erkenntnisse 
5.2.2.1 
Häufigkeit simultaner Sekundärtumoren 
Bei 12 von 234 Patienten mit einem OADT-Tumor wurden insgesamt 13 
simultane Sekundärtumoren gefunden. Der Anteil der Sekundärtumoren betrug 
damit 5,6%. Die verwendete Sekundärtumordefinition nach den Warren-Gates-
Kriterien entsprach dem üblichen Vorgehen. Die modifizierten Warren-Gates-
Kriterien nach Hong, die bei derselben Histologie einen Abstand von 2 cm 
zwischen beiden Tumoren fordern (Hong et al. 1990), wurden nicht angewendet. 
Es ist fraglich, ob diese Modifikation überhaupt der komplexen Anatomie 
des OADT gerecht wird. 

Der gefundene Sekundärtumoranteil lag im Vergleich mit der Literatur im 
unteren bis mittleren Bereich (Tab. 1), reicht aber nicht an einige prospektive 
Panendoskopiestudien mit knapp 20% (McGuirt 1982) oder knapp 10% (Leipzig 
et al. 1985, Parker und Hill 1988, Dammer et al. 1999) heran. Auch in PET-
Studien wurden mit knapp 10% bis 20% deutlich mehr Sekundärtumoren 
gefunden (Stockel et al. 1999, Strobel et al. 2009). In der vorliegenden Arbeit 
wurde bei mehr als 50% der Patienten auf eine Schnittbildgebung verzichtet, 
weshalb man darin eine Ursache für die relativ geringe Sekundärtumorzahl 
sehen könnte. Diese Überlegung widerspricht aber den Befunden bei einigen 
älteren Studien, die ohne CT, aber mit Panendoskopie sehr viele Sekundärtumoren 
fanden. In der vorliegenden Studie wurde die Endoskopie ebenfalls sehr 
konsequent angewendet. Bei 187 von 234 Patienten mit OADT-Primärtumor 
erfolgte eine klassische Panendoskopie im Sinne einer Tripleendoskopie und 
bei 37 Patienten v. a. mit Larynxkarzinomen eine Mikrolaryngoskopie. 

Fast alle Sekundärtumoren lagen im OADT, dabei nur in der Achse Mesopharynx, 
Hypopharynx und Larynx mit besonderem Gewicht auf dem Hypopharynx. 
Nur ein Sekundärtumor fand sich außerhalb des OADT, nämlich in den Bronchien. 
Diese Verteilung ähnelt einer anderen Panendoskopiestudie, in der alle 7 
simultanen Sekundärtumoren im OADT lagen (Dammer et al. 1999). Man findet 
eine Vielzahl von Studien unterschiedlicher Kategorien, die über Sekundärtumoren 
im OADT oder außerhalb des OADT berichteten. In der vorliegenden Studie 


74 


war aufgrund der geringen Sekundärtumoranzahl, besonders gegenüber der 
ersten Teilstudie, keine statistische Analyse möglich. 

5.2.2.2 Diagnose der Primärtumoren 
Viele Primärtumoren liegen in einer Region, die nur endoskopisch erkennbar ist. 
Deshalb sollte es selbstverständlich sein, dass die Endoskopie nicht nur für die 
Sekundärtumorsuche, sondern auch für die Diagnose des Primärtumors wichtig 
ist. Dieser Aspekt wurde nur in wenigen Studien und dann auch nur beiläufig 
erwähnt (Atkins et al.1984, Skinner und Timon 2000). 

In dieser Arbeit wurden 14 Primärtumoren (7%) nicht klinisch, sondern nur 
endoskopisch erkannt. Bei einem dieser Primärtumoren lagen ein MRT und ein 
CT vor, bei 12 fehlte eine Schnittbildgebung und bei einem Primärtumor war die 
Bildgebung unklar. Es ist anzunehmen, dass die Rate der allein endoskopisch 
erkannten Primärtumoren bei breiterer Anwendung der Schnittbildgebung 
geringer ausgefallen wäre. Jedoch muss man berücksichtigen, dass manche 
der klinisch nicht erkannten Primärtumoren mit einer durchschnittlichen Größe 
von T = 2,1 auch durch Bildgebung nicht sicher zu erkennen gewesen wären. 

10 Primärtumoren (4%) wurden allein histologisch diagnostiziert. Es ist davon 
auszugehen, dass bei 8 dieser Primärtumoren (3%) die Biopsie nur endoskopisch 
erfolgen konnte. Ob hier durch weitere Bildgebung mehr Tumoren unabhängig 
von der Endoskopie gefunden worden wären, ist bei einer durchschnittlichen 
Tumorgröße von T = 1,6 fraglich. 

Ein Vergleich der Größeneinschätzung eines Primärtumors konnte nur erfolgen, 
wenn alle drei T-Werte vorlagen (klinisch, endoskopisch und histopathologisch). 
Erwartungsgemäß lag T endo näher an T patho als T klin. Bei 36 Primärtumoren 
bewirkte die Endoskopie eine Verbesserung und bei 5 Primärtumoren eine 
Verschlechterung der Größeneinschätzung. Signifikante Unterschiede fanden 
sich jedoch nur bei Mesopharynx und Larynx. Die Diskrepanz zwischen T klin 
und T endo war vielleicht durch die komplexe Anatomie und die schlechten 
Einsehbarkeit dieser Regionen bedingt. Die sehr geringe Zahl an Epipharynxtumoren 
erlaubte keine sinnvolle Bewertung. Alle Vergleiche zwischen den 
Primärtumorregionen innerhalb eines Untersuchungsverfahrens blieben ohne 


75 


signifikante Unterschiede. Dennoch war die klinische Größeneinschätzung im 
Mesopharynx am weitesten von den anderen Regionen entfernt, besonders 
gegenüber dem Larynx. Als Ursache hierfür kommt in Frage, dass gerade 
Tonsillenkarzinome manchmal klinisch schlecht einzuschätzen sind. Es sind 
keine anderen Studien bekannt, in denen die Größeneinschätzung des Primärtumors 
quantifiziert wurde. 

5.2.2.3 Diagnose simultaner Sekundärtumoren 
7 von 13 simultanen Sekundärtumoren entzogen sich der klinischen Diagnostik. 
Von diesen 7 Tumoren waren 6 endoskopisch zu sehen, einer wurde jedoch 
zuvor schon radiologisch erkannt. Ein Bronchialkarzinom wurde nur radiologisch 
gesehen. Somit wurden 5 Sekundärtumoren endoskopisch entdeckt (2,1%). Da 
2 dieser Sekundärtumoren später auch mittels MRT bzw. CT gesehen wurden, 
fiel die Bedeutung der Endoskopie noch geringer aus. Folglich war die Endoskopie 
nur bei 3 Sekundärtumoren entscheidend (1,28%). Ein T1-Hypopharynxkarzinom 
wurde im MRT nicht erkannt. Bei zwei anderen Tumoren, einem T1Mesopharynxkarzinom 
und einem T4-Hypopharynxkarzinom, lag keine Schnittbildgebung 
vor. Durch eine konsequente Bildgebung vor der Endoskopie wäre 
das T4-Hypopharynxkarzinom mit Sicherheit erkannt worden. Letztlich wären 
höchstens zwei T1-Tumoren allein endoskopisch erkannt worden (0,85%). 
Hierfür hätte eine einfache Pharyngoskopie ausgereicht. Die aufwendigeren 
Verfahren der Ösophagoskopie und Bronchoskopie wären hier nicht notwendig 
gewesen. Der Sekundärtumor der Bronchien wurde sowieso nicht endoskopisch 
entdeckt, was auf seine periphere Lage zurückzuführen sein dürfte. 

Demgegenüber konnte McGuirt bei 100 Patienten 11 von 16 simultanen 
Sekundärtumoren allein endoskopisch erkennen, die meisten davon im Ösophagus 
(McGuirt 1982). Skinner und Timon fanden bei 83 Patienten je 2 Primär-
und Sekundärtumoren der Bronchien. Diese waren jedoch alle im konventionellen 
Röntgen des Thorax zu erkennen (Skinner und Timon 2000). Man muss 
bedenken, dass ältere Studien mangels umfassender Schnittbildgebung für 
einen Vergleich oft ungeeignet sind. In einer neueren Studie untersuchten 
Guardiola et al. 487 Patienten mit OADT-Tumor und unauffälligem CT-Thorax 
durch Panendoskopie. Sie fanden 5 simultane Bronchialkarzinome und 10 


76 


simultane Ösophaguskarzinome, letztere gehäuft bei einem Primärtumor im 
Hypopharynx. Sie schlossen daraus, dass die Panendoskopie bei normalem 
CT-Thorax fragwürdig ist. Lediglich bei einem Hypopharynxkarzinom sei eine 
routinemäßige Ösophagoskopie sinnvoll (Guardiola et al. 2004). In den meisten 
anderen Panendoskopiestudien fand sich keine Aussage darüber, wie viele 
Tumoren allein endoskopisch gefunden wurden. In den datenbankbasierten 
Studien wurden die verwendeten Untersuchungsverfahren oft nicht klar benannt. 


Neben der Erkennung eines Sekundärtumors ist es hilfreich, seine Größe richtig 
erfassen zu können. Auch hier lag die endoskopische Einschätzung erwartungsgemäß 
näher am Referenzwert T patho als die klinische Einschätzung. Bei 
keinem Sekundärtumor wurde die Größeneinschätzung durch Endoskopie 
verschlechtert. Die Aussagekraft dieser Ergebnisse war durch die sehr geringe 
Zahl verwertbarer Sekundärtumoren deutlich eingeschränkt. In der Literatur 
fanden sich nur selten Angaben zur Größeneinschätzung von Sekundärtumoren, 
sei es als metrische Angaben (Stockel et al. 1999) oder als T-Werte 
(Dhooge et al. 1996, Rafferty und O'Dwyer 2001). 

5.2.2.4 Nebenbefunde 
Die Nebenbefunde der Endoskopie ließen sich im wesentlichen folgenden 
Gruppen zuordnen: Schleimhautveränderungen und -auflagerungen, Zysten, 
Reinkeödem, Entzündungen und Nasenseptumveränderungen. 

21 von 31 Nebenbefunden wurden wahrscheinlich allein endoskopisch erkannt. 
Es handelte sich überwiegend um harmlose Befunde. Nach den festgelegten 
Kriterien war aber bei 6 Befunden Therapierelevanz anzunehmen. Der Schweregrad 
dieser Nebenbefunde war gegenüber der Tumorerkrankung fast immer 
zu vernachlässigen. Bei 2 Schleimhautveränderungen wurde Malignität histologisch 
ausgeschlossen, bei 3 anderen bestand kein Verdacht. Bei den 4 Zysten 
zeigte sich kein Hinweis auf besondere Beschwerden; wahrscheinlich handelte 
es sich um weitgehend asymptomatische Zufallsbefunde. Die 4 Reinkeödeme 
waren wohl überwiegend tumorbedingt. Es bestand kein Hinweis auf notfallmäßigen 
Handlungsbedarf. Bei den entzündlichen Zuständen und Schleimhaut



77 


belägen wurde ebenfalls kein dringlicher Therapiebedarf dokumentiert. Ein 
Fortdauern dieser Befunde kann aber durchaus zu Komplikationen führen, bei 
Refluxösophagitis u. a. zur Entstehung eines Ösophaguskarzinoms und je nach 
Ursache zu einer Ulkuskrankheit. Bei den beiden akuten Entzündungssituation 
der Bronchien mit putrider Sekretion kann man das Risiko einer manifesten 
Pneumonie nicht auszuschließen. Auch bei harmlos erscheinenden Situationen 
sollte man bedenken, dass gerade Tumorpatienten oft in ihrer Kompensationsfähigkeit 
eingeschränkt sind. In den üblichen Panendoskopiestudien fanden sich 
keine Angaben zu Nebenbefunden. 

5.2.2.5 Komplikationen 
Bei 7 Patienten wurden Komplikationen dokumentiert. Dazu zählten 4 Frontzahntraumata, 
3 davon mit parodontaler Vorschädigung. Eine oberflächliche 
Gefäßläsion, die problemlos koaguliert werden konnte, wurde wahrscheinlich 
nur der Vollständigkeit halber genannt. Bei einer diffusen Blutung aus einem 
Hypopharynxkarzinom beim Ösophagoskopieversuch war eine therapeutische 
Konsequenz nicht auszuschließen, wie z. B. eine verzögerte und nur schwer zu 
kontrollierende Blutung in den oberen Luft-und Speisewegen. Eine Dislokation 
des Tubus mit vorübergehendem Sättigungsabfall beim Wechsel Jet-ITN wurde 
sofort behoben. Dies hätte auch bei einer späteren endoskopischen Tumoroperation 
passieren können und ist nicht speziell der Endoskopie als Diagnostikverfahren 
zuzuschreiben. Größere Komplikationen wie eine Ösophagusperforation 
wurden nicht beobachtet. 

Das Spektrum der Komplikationen mit überwiegend Blutungen, Atemwegsprobleme 
und Zahnschäden findet sich auch in der Literatur wieder (Atkins et al. 
1984, Leipzig et al. 1985, Skinner und Timon 2000). Berücksichtigt man die 
Vielzahl der Panendoskopiestudien, relativiert sich die Bedeutung der Komplikationen. 


5.2.2.6 Gesamtbeeinflussung von Diagnostik und Therapie 
Diese Zusammenstellung sollte die gewonnenen Erkenntnisse der vorherigen 
Untersuchungen über Erkennung und Größeneinschätzung von Primär-und 


78 


Sekundärtumoren sowie Nebenbefunde und Komplikationen bündeln. Bei den 
meisten Untersuchungen waren keine statistischen Tests möglich. Vielmehr 
wurden die Verbesserungen bzw. Verschlechterungen von Diagnostik und 
Therapie überwiegend auf deskriptiver Ebene aufsummiert und bezogen auf die 
Anzahl der Endoskopien, was auch der Anzahl der Primärtumoren/Patienten 
entsprach, dargestellt. 

Nach den festgelegten Kriterien war im Durchschnitt bei ca. 35% der Endoskopien 
eine Verbesserung der Diagnostik und bei ca. 13% der Endoskopien eine 
Verbesserung der Therapie anzunehmen. Dem standen bei ca. 5% der Endoskopien 
eine Verschlechterung der Diagnostik und bei ca. 3% eine Verschlechterung 
der Therapie gegenüber. 

Wie in den Einzelabschnitten erwähnt, ist der Stellenwert der einzelnen Untersuchungen 
unterschiedlich. Die Tumorerkennung -ja oder nein -ist sowohl 
beim Primärtumor als auch beim Sekundärtumor von grundlegender Bedeutung. 
Therapierelevanz war daraus leicht abzuleiten. Bei der Größeneinschätzung 
war eine Therapierelevanz nicht ohne weiteres zu beurteilen. Bei den Primärtumoren 
zeigten nur die beiden Einzelvergleiche für Mesopharynx und Larynx 
signifikante Unterschiede zwischen der klinischen und der endoskopischen 
Größeneinschätzung. Bei den Sekundärtumoren erübrigte sich eine statistische 
Analyse komplett. Zusätzlich wurden Nebenbefunde und Komplikationen in die 
Gesamtrechnung mit einbezogen. Die Entscheidung über Diagnostik-und 
Therapierelevanz wurde sorgfältig im Einzelfall getroffen. 

Nur vereinzelt waren in Panendoskopiestudien Aussagen zur Therapierelevanz 
von Sekundärtumoren zu finden. In einer prospektiven Arbeit wurden bei 16 von 
100 Patienten 18 simultane Sekundärtumoren gefunden. Bei 7 dieser Patienten 
wurde als Folge der Endoskopie die Behandlung des Indextumors geändert 
oder eine zusätzliche Behandlung durchgeführt (McGuirt 1982). Die hier 
vorgestellte Zusammenfassung geht über die verbreitete Angabe von Sekundärtumorhäufigkeiten 
hinaus. Sie quantifizierte die Bedeutung der Panendoskopie 
anhand mehrerer Einzelschritte. Ein ähnlich umfassendes Vorgehen wie in der 
vorliegenden Studie ist aus der Literatur bisher nicht bekannt. 


79 


5.3 
Praxis der Panendoskopie an deutschen HNO-Kliniken 
5.3.1 
Methodenkritik 
Die Datengewinnung erfolgte anonym als Fragebogen an alle 159 deutschen 
HNO-Kliniken. Dabei konnten 40 von 159 Kliniken nicht in die Auswertung 
einbezogen werden. Die Datenerhebung erlaubte keine Aussagen über die 
Anwendung der Panendoskopie an MKG-Kliniken, die auch oft Patienten mit 
OADT-Tumoren behandeln. Ferner ging es bei dieser Teilstudie allein um eine 
Bestandaufnahme der gängigen Praxis. Bewertungen waren nur anhand der 
Literatur und der ersten beiden Teilstudien möglich. 

Dennoch bot diese Studie erstmals eine systematische Befragung aller deutschen 
HNO-Kliniken zur Praxis der Tumorendoskopie mit umfassenden Fragestellungen. 
Nahezu 70% der Fragebögen konnten ausgewertet werden, was 
eine hohe Repräsentativität der Ergebnisse sicherte. Bei der Interpretation der 
Ergebnisse ist zu bedenken, dass im Fragebogen anstelle von "Panendoskopie" 
der allgemeine Begriff "Tumorendoskopie" verwendet wurde. Zudem wurde in 
erster Linie nach dem Einsatz beim Staging und nur nebenbei nach der Nachsorge 
gefragt. 

5.3.2 
Bewertung der Ergebnisse und Einordnung in bestehende 
Erkenntnisse 
5.3.2.1 
Tumoren 
Bei fast allen Tumoren des OADT wird die Indikation zur Tumorendoskopie 
gestellt. Bei Nase und Nasennebenhöhlen ist dies nur in knapp 70% der Fall, 
jedoch ohne signifikanten Unterschied. Dieser Befund passt zur geringeren Sekundärtumorhäufigkeit 
von Tumoren dieser Region. Interessanterweise führen 
knapp 95% der Befragten auch beim Epipharynxkarzinom eine Endoskopie 
durch, obwohl hierbei aufgrund anderer Ätiologie seltener mit Sekundärtumoren 
zu rechnen ist (Vasef et al. 1997). Eine mögliche Ursache ist der Einsatz der 
Endoskopie zur Einschätzung des Primärtumors. Der Begriff "Tumorendoskopie" 
im Fragebogen war schließlich nicht zwingend als Panendoskopie im Sinne 
einer Tripleendoskopie zu verstehen. 


80 


5.3.2.2 Regionen 
Im Hinblick auf die Regionen der Tumorendoskopie waren ebenfalls Nase und 
Nasennebenhöhlen unterrepräsentiert, hier aber signifikant. Die Gründe sind 
wohl dieselben wie oben genannt. Die Bronchoskopie wird seltener angewendet, 
während die Ösophagoskopie erstaunlicherweise an fast allen Kliniken zur 
Tumorendoskopie zählt. Wie in den ersten beiden Teilstudien dargestellt, finden 
sich in der Literatur sehr unterschiedliche Ergebnisse zum Nutzen der Panendoskopie. 
In einem Übersichtsartikel wurde die die Bronchoskopie noch mehr in 
Frage gestellt als die Ösophagoskopie (Guardiola et al. 2006). Während 
McGuirt die Ösophagoskopie als den produktivsten Teil der Panendoskopie 
bezeichnete (McGuirt 1982), wird in Tabelle 1 der Einleitung ersichtlich, dass 
vielfach mehr Sekundärtumoren in den Bronchien als im Ösophagus gefunden 
wurden. Der Epipharynx wird ebenfalls häufig in die Endoskopie eingeschlossen. 
Das kann am geringen Mehraufwand dieses Untersuchungsteils liegen. 

5.3.2.3 Technik 
Als Endoskopietechnik werden ausschließlich die starre Ösophagoskopie und 
mehrheitlich die starre Bronchoskopie eingesetzt, jeweils signifikant häufiger als 
die flexible Technik. Dieses Ergebnis entspricht einer typischen Panendoskopie 
in Narkose. Der höhere Anteil der flexiblen Technik bei der Bronchoskopie 
gegenüber der Ösophagoskopie überrascht nicht. Die bessere Übersicht der 
flexiblen Technik, häufig in Verbindung mit der Videoendoskopie, macht sich 
gerade in der Peripherie des Bronchialbaums bezahlt. Die plattenepithelial 
differenzierten Sekundärtumoren des Ösophagus sind im Gegensatz zu den 
Adenokarzinomen eher in den beiden oberen Dritteln anzutreffen. Hier bietet die 
starre Technik nicht zuletzt eine bessere Sicht als die flexible, was die Verteilung 
der Antworten erklären könnte. 

Die aktuellen HNO-Leitlinien stufen inzwischen die flexible Technik bei der 
Bronchoskopie zum Staging und zur Probeentnahme sowie bei der Ösophagoskopie 
im Rahmen der Panendoskopie als gleichwertig ein (Schmidt et al. 
2010a, b). Die Tatsache, dass die befragten Kliniken bei der Tumorendoskopie 
vor allem die starre Technik einsetzen, lässt sich vielleicht wie folgt erklären: 


81 


Der Fragebogen bezog sich in erster Linie auf das initiale Staging und nur am 
Rande auf die Nachsorge. In den Leitlinien wird dahingehend nicht klar differenziert. 
Grundsätzlich bietet die starre Technik proximal eine bessere Übersicht 
und erlaubt größere Biopsien, was auch der Untersuchung des Primärtumors 
zugute kommt. Die schwierigere Technik und die erforderliche Narkose bei der 
starren Endoskopie dürften beim üblicherweise stationär durchgeführten 
initialen Staging weniger ins Gewicht fallen. Die langjährige Erfahrung der HNO-
Kliniken in der starren Endoskopie und die operative und anästhesiologische 
Infrastruktur bieten gute Voraussetzungen für diese Technik. 

5.3.2.4 Biopsieregionen 
Als Ort der Biopsieentnahme bei bekanntem OADT-Tumor gaben alle Kliniken 
suspekte Stellen an. Standardisierte Entnahmen an anderen Stellen wurden 
kaum genannt. Das entspricht dem in der Literatur üblichen Vorgehen (Dammer 
et al. 1999). Bei CUP nehmen die meisten Kliniken auch standardisierte 
Biopsien an Epipharynx, Zungengrund oder Tonsillen, was sich auch in der Literatur 
wiederfindet (Weber et al. 2001). Vereinzelt wurden weitere Biopsieregionen 
genannt wie z. B. der Sinus piriformis (Mendenhall et al. 2001). Es ist 
bekannt, dass bei Patienten mit initialem Verdacht auf CUP oft an diesen 
Stellen okkulte Karzinome vorliegen, die erst durch Biopsie gesichert werden 
(Weber et al. 2010). Die genannten Vorgehensweisen waren signifikant häufiger 
als die alternativen Antwortmöglichkeiten. 

5.3.2.5 Zeitpunkt 
Fast alle Kliniken führen die Endoskopie zweizeitig durch, d. h. das definitive 
histologische Ergebnis wird vor der OP abgewartet. Angesichts der immensen 
therapeutischen Konsequenz bei einem OADT-Tumor ist dieses Vorgehen 
nachvollziehbar. Das einzeitige Vorgehen, also eine Biopsie unmittelbar vor der 
Tumoroperation, wurde am seltensten genannt. Es eignet sich für kleinere 
Tumoreingriffe wie z. B. Exzisionsbiopsien bei kleinen Larynxtumoren mit 
zusätzlicher Endoskopie. Immerhin fast 80% der Befragten verwenden die 
Tumorendoskopie zur Nachsorge. Es liegt nahe, dass dies zusätzlich und nicht 


82 


alternativ zur Endoskopie beim initialen Staging erfolgt. Hierbei wird offensichtlich 
dem konstanten Risiko eines Sekundärtumors nach einem OADT-Tumor 
Rechnung getragen (Cooper et al. 1989, Sturgis und Miller 1995, Leon et al. 
1999), das nicht wie das Rezidivrisiko nach 5 Jahren vernachlässigt werden 
kann (Goncales-Garcia et al. 2008, Li et al. 2009). Über den Umfang der 
Nachsorge wurde in den erwähnten Panendoskopiestudien nur wenig berichtet 
(Tab. 1). In keiner dieser Studien wurde die Endoskopie routinemäßig in der 
Nachsorge angewendet. Dagegen stellte eine Übersichtsarbeit ein komplexes 
Flussdiagramm zur Nachsorge bei OADT-Tumoren vor. Neben regelmäßigen 
klinischen, bildgebenden und laborchemischen Untersuchungen wurden 
regelmäßige Endoskopien nach 8, 12, 21 und 33 Monaten empfohlen, beim 
Epipharynxkarzinom bereits nach 4 Monaten. Der Umfang der Endoskopie 
wurde nicht genauer benannt (Manikantan et al. 2009). 


83 


6 
Schlussfolgerungen 

6.1 
Mehrfachtumoren bei Karzinomen des oberen 
Aerodigestivtraktes 
Bei Tumoren des OADT werden überdurchschnittlich häufig Mehrfachtumoren 
gefunden. Die zusätzlichen Tumoren können sowohl im OADT als auch in 
externen Organen liegen. Dabei folgt die Verteilung der Tumoren entsprechend 
der gemeinsamen Ätiologie den sog. Schluck-und Rauchstraßen. Mehrfachtumoren 
innerhalb des OADT betreffen nahezu gleichermaßen Hypopharynx, 
Larynx, Mundhöhle und Mesopharynx. Zusätzliche Tumoren außerhalb des 
OADT sind besonders häufig in den Bronchien und hierbei oft in Kombination 
mit Larynxkarzinomen zu finden. Weiterhin sind Gastrointestinaltrakt und Niere 
sowie Harnwege und Ösophagus beteiligt. Der zeitliche Ablauf der Tumoren 
verdeutlicht, dass man nicht nur beim initialen Staging, sondern noch mehr bei 
der Nachsorge mit zusätzlichen Tumoren rechnen sollte. Mehrfachtumoren im 
Zusammenhang mit CUP spielen kaum eine Rolle. 

6.2 
Bedeutung der Panendoskopie für Diagnostik und Therapie 
Von den simultanen Sekundärtumoren bei OADT-Tumoren werden nur wenige 
allein durch Endoskopie erkannt. Bei konsequenter Schnittbildgebung reduziert 
sich dieser Anteil weiter. Die Bedeutung der Endoskopie ist also, wenn man sie 
nur auf die Erkennung simultaner Sekundärtumoren reduziert, erheblich 
begrenzt. Darüber hinaus kann die Endoskopie auch an anderer Stelle relevante 
Informationen für Diagnostik und Therapie liefern: Manche Primärtumoren 
lassen sich allein endoskopisch erkennen, einzelne davon indirekt über endoskopisch 
gewonnene Biopsien. Schließt man letztere Tumoren mit ein, lässt 
sich nahezu jeder Tumor -mit Ausnahme z. B. peripherer Bronchialkarzinome durch 
die Endoskopie finden. Die Größeneinschätzung von Primär-und Sekundärtumoren 
wird ebenfalls durch die Endoskopie verbessert. Eine weitere Rolle 
spielt die Endoskopie in der Entdeckung von Nebenbefunden, die aber nur 
selten therapierelevant sind. Schwere Komplikationen infolge der Endoskopie 
sind zu vernachlässigen. In der Summe kann man bei ca. einem Drittel der 


84 


Endoskopien von einer Verbesserung der Diagnostik ausgehen. Eine Verbesserung 
der Therapie ist seltener anzunehmen, wobei diese Arbeit darüber nur 
Annahmen erlaubt. Eine geringfügige Verschlechterung der Größeneinschätzung 
gegenüber der klinischen Untersuchung ist im Einzelfall möglich. 

Die Panendoskopie hat sich in dieser Arbeit als ein geeignetes Mittel zum 
initialen Staging von OADT-Tumoren bestätigt. Da zur Probeentnahme und ggf. 
Austastung beim Staging üblicherweise sowieso eine Vollnarkose notwendig ist 
und weil viele Regionen des OADT nur endoskopisch zugänglich sind, ist die 
Tumorendoskopie als medizinisch und ökonomisch vertretbar anzusehen. 

Fragt man nach dem nötigen Umfang der Endoskopie, könnte auf Basis dieser 
Teilstudie der Nutzen der Bronchoskopie und Ösophagoskopie bezweifelt 
werden. Dennoch ist zu beachten, dass ein komplettes Staging des Aerodigestivtraktes 
erst mit einer Panendoskopie im Sinne einer Tripleendoskopie 
möglich ist. Die Erfahrungen der ersten Teilstudie haben bestätigt, dass Sekundärtumoren 
der Bronchien und z. T. auch des Ösophagus keine Rarität sind. 
Angesichts der schlechten Prognose dieser Tumoren, ist eine komplette 
Panendoskopie zur Früherkennung unabhängig von Überlegungen zur Sekundärtumorhäufigkeit 
und Kosteffektivität grundsätzlich in Erwägung zu ziehen. 

Praxis der Panendoskopie an deutschen HNO-Kliniken 

Die Praxis der Tumorendoskopie an deutschen HNO-Kliniken zeigt ein konsequentes 
Vorgehen. Üblicherweise wird eine starre Tripleendoskopie durchgeführt. 
Neben dem Staging wird die Endoskopie in erheblichem Maße auch zur 
Nachsorge eingesetzt, was der Erkennung metachroner Sekundärtumoren 
zugute kommt. Damit scheint ein in der Literatur kontrovers diskutiertes Untersuchungsverfahren 
an deutschen HNO-Kliniken trotz aller Kostendiskussionen 
eine sehr breite Anwendung zu finden. Zur Praxis an MKG-Kliniken wurden 
keine Daten erhoben. Eine einheitliche Leitlinie zur Diagnostik beim initialen 
Staging und zur Nachsorge von OADT-Tumoren ist wünschenswert, damit die 
Tumorendoskopie über Klinik-und Fachgrenzen hinaus angewendet werden 
kann. 


85 


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94 


8 Anhang 

8.1 Weitere Abbildungen und Tabellen 
A-Tab. 1: Patienten mit Einfachtumoren.* Berechnung des Alters aufgrund fehlenden Aufnahmedatums 
ohne 148 Tumoren (68 weiblich, 80 männlich). 


A-Tab. 2: Patienten mit weggelassenen Mehrfachtumoren. Zu den weggelassenen Mehrfachtumoren 
ohne OADT-und CUP-Beteiligung gehörige Patienten, * Berechnung des Alters aufgrund 
fehlenden Aufnahmedatums ohne 728 Tumoren (404 weiblich, 324 männlich). 


95 



A-Tab. 3: Alle Einfachtumoren. Differenziert nach den drei Gruppen OADT, CUP und EXT. 


A-Tab. 4: Weggelassene Mehrfachtumoren ohne OADT-und CUP-Beteiligung. 


96 



A-Tab. 5: Ausgeschlossene Patienten der Panendoskopiestudie. Übersicht über Anzahl, 
Geschlecht und Alter der ausgeschlossenen Patienten (mit Primärtumor und CUP). *Alter 
bei initialem Staging bezogen auf Diagnosezeitpunkt und einzeln für jedes Tumorereignis, 
einmal durch Alter bei Aufnahme ersetzt, da Diagnosezeitpunkt fehlte. 


A-Tab. 6: Übersicht über die 481 ausgeschlossenen Tumoren. 


97 



A-Abb. 1a: Fragebogen Panendoskopie -Anschreiben an alle deutschen HNO-Kliniken. 


98 



A-Abb. 1b: Fragebogen zur Panendoskopie als Faxantwort. 


99 


Tabellen der P-Werte der Binomialtests von Kap. 3.1.5.3, 
A-Binomial-Tab. 1-6: 

Gemeinsame Legende: 
Rang: Ergibt sich aus der Sortierung der P-Werte in aufsteigender 
Reihenfolge für die Bonferroni-Holm-Korrektur 
Kombination: Kombinationen von jeweils zwei Tumorkombinationen. 
mh = Mundhöhle, mes = Mesopharynx, hyp = Hypopharynx, 
Lar = Larynx, Epi = Epipharynx. 
P-Wert: P-Werte der paarweisen Binomialtests zum Vergleich zweier 

Kombinationen 
Sign. korr.: Korrigiertes Signifikanzniveau gemäß Bonferroni-Holm 
Markierungen: dunkelgraugrau = signifikante Vergleich 

hellgrau = führende (häufigere) Kombination 
Ansonsten siehe Abkürzungsverzeichnis 


100 

A-Binomial-Tab. 1: OADT -OADT absolut. 



101 




102 

A-Binomial-Tab. 2: OADT -OADT spezifisch. 



103 




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A-Binomial-Tab. 3: OADT -EXT/CUP absolut 



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127 

A-Binomial-Tab. 4: OADT -EXT/CUP spezifisch. 



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145 




146 

A-Binomial-Tab. 5: CUP -EXT/CUP/OADT absolut 



147 

A-Binomial-Tab. 6: CUP -EXT/CUP/OADT spezifisch 



148 


8.3 Lebenslauf 
Persönliche Daten 

Name: Dr. med. dent. Jens Julian Linke 
Geburtsdatum: 9. November 1977 
Geburtsort: Erlangen 
Familienstand: verheiratet, zwei Kinder 
Nationalität: deutsch 

Schulausbildung 

09/88 -06/97 Emmy-Noether-Gymnasium Erlangen 
06/97 Stipendium nach dem Bayerischen Begabtenförderungsgesetz 

Wehrdienst 

09/97 -06/98 
Gebirgssanitätsregiment und Sanitätszentrum Kempten 

Universitätsausbildung 

09/98 -07/04 Studium der Zahnmedizin, Univ. Erlangen-Nürnberg 
09/04 -10/05 Studium der Medizin, Universität Erlangen-Nürnberg 
10/05 -12/09 Studium der Medizin, Universität Jena, Praktisches Jahr an der 
Thüringen-Klinik Saalfeld und am Kantonsspital Luzern 
Promotion 
01/06 Promotion zum Dr. med. dent. an der Poliklinik für zahnärztliche 
Prothetik der Univ. Erlangen-Nürnberg: „Einfluss von mechanischer 
Belastung und Entzündung auf periimplantären Knochenabbau 
-eine methodische Studie mit einzelstehenden und 
verblockten Implantaten“ 

Berufserfahrung 

02/06 -12/06 
Assistenzzahnarzt an der Klinik und Poliklinik für Mund-Kieferund 
Gesichtschirurgie/Plastische Chirurgie der Universität Jena 

02/10 -01/12 
Assistenzarzt an der Abteilung für Mund-, Kiefer-, und Gesichtschirurgie 
der Universität Göttingen 

seit 03/12 
Weiterbildungsassistent im Fach Oralchirurgie in der Praxis am 
Brenzpark -Dr. S. Steckeler, Dr. T. Fröschl und B. Kraski -in 
Heidenheim an der Brenz 


149 


Danksagung 

• 
Herrn Prof. Dr. O. Guntinas-Lichius für die Vergabe des Themas und die 
sehr fundierte Betreuung bei allen Schritten dieser Arbeit. 
• 
Herrn PD Dr. C. Wittekindt für die Unterstützung bei der Planung und 
Durchführung dieser Arbeit. 
• 
Herrn Dr. T. Lehmann vom Institut für Medizinische Statistik, Informatik 
und Dokumentation des Universitätsklinikums Jena für die Unterstützung 
bei der statistischen Auswertung. 
• 
Frau PD Dr. A. Altendorf-Hofmann, ehemals Leiterin des Tumorzentrums 
Jena, für die Zurverfügungstellung der Tumorregisterdaten und die 
Beratung bei der Auswertung. 
• 
Meiner Mitdoktorandin F. Undeutsch für Ihre Mitarbeit bei der Aktenbeschaffung 
in der HNO-Klinik. 
• 
Meiner Ehefrau Christina und meinem Sohn Elias für all ihre Geduld und 
Unterstützung. 
• 
Meinen Eltern für Ihre Unterstützung. 
• 
Nicht zuletzt GOTT, dem ich alles zu verdanken habe. 

150 


Ehrenwörtliche Erklärung 

Hiermit erkläre ich, 

• 
dass mir die Promotionsordnung der Medizinischen Fakultät der 
Friedrich-Schiller-Universität bekannt ist, 
• 
dass ich die Dissertation selbst angefertigt habe und alle von mir 
benutzten Hilfsmittel, persönlichen Mitteilungen und Quellen in meiner 
Arbeit angegeben sind, 
• 
dass mich folgende Personen bei der Auswahl und Auswertung des 
Materials sowie bei der Herstellung des Manuskripts unterstützt haben: 
Herr Prof. Dr. O. Guntinas-Lichius, Herr PD Dr. C. Wittekindt, Herr Dr. T. 
Lehmann, Frau PD Dr. A. Altendorf-Hofmann und Frau F. Undeutsch, 
• 
dass die Hilfe eines Promotionsberaters nicht in Anspruch genommen 
wurde und dass Dritte weder unmittelbar noch mittelbar geldwerte 
Leistungen von mir für Arbeiten erhalten haben, die im Zusammenhang 
mit dem Inhalt der vorgelegten Dissertation stehen, 
• 
dass ich die Dissertation noch nicht als Prüfungsarbeit für eine staatliche 
oder andere wissenschaftliche Prüfung eingereicht habe und 
• 
dass ich die gleiche, eine in wesentlichen Teilen ähnliche oder eine 
andere Abhandlung nicht bei einer anderen Hochschule als Dissertation 
eingereicht habe. 
Heidenheim an der Brenz, 20.05.2013 


