In vitro Untersuchungen zur Wirkung von Kinase-Inhibitoren bei Hepato-und Cholangiozellulären Karzinomzellen

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) und das cholangiozelluläre Karzinom (CCA) sind heterogene Erkrankungen, welche mit einer insgesamt schlechten Prognose verbunden sind. Die zugrundeliegenden komplexen Mechanismen der Karzinogenese sind dabei bis heute noch nicht vollständig verstanden. Die bisher verfügbaren Erstlinienchemotherapien stellen lediglich eine palliative Therapieoption dar, welche für das Überleben der Patienten mit einer fortgeschrittenen Erkrankung nur einen eingeschränkten Nutzen bieten. Vor diesem Hintergrund befasst sich die vorliegende Arbeit mit der Fragestellung, welcher Inhibitor der an der Tumorentstehung maßgeblich beteiligten Signalkaskaden eine geeignete Basis für eine langfristig verbesserte Therapie bilden könnte. Hierfür wurden 8 verschiedene Proteinkinase-Inhibitoren (Sorafenib, Dasatinib, Bu-parlisib, Ly-294002, Idelalisib, Wortmannin, MK-2206 und Rapamycin) auf das Wachstum von drei HCC-Zelllinien (Hep3B, HuH7 und HepG2) und einer CCA-Zelllinie (CCC-5) mittels Proliferationsassays untersucht. Dabei wurden die Zellen über 96 Stunden mit unterschiedlichen Inhibitorkonzentrationen inkubiert. Zusätzlich wurde in allen Zelllinien auf molekularer Ebene die Wirkung des AKT-Inhibitors MK-2206 auf die nachgeschalteten Proteinkinasen mTOR und ERK 1/2 mit Hilfe von Western-Blot-Analysen analysiert. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen, dass das Erstlinienmedikament Sorafenib keine hemmende Wirkung auf die untersuchte CCA-Zelllinie ausübt. Hinge-gen wies die CCA-Zelllinie, anders als die HCC-Zellen, eine hohe Sensitivität gegen-über Dasatinib auf. Auch Idelalisib wirkte hemmend auf die CCA-Zelllinie, wozu bisher noch keine Daten veröffentlicht wurden. MK-2206 führte bei allen HCC- und CCA-Zellen zu einer erfolgversprechenden Verminderung der Proliferationsrate und Änderung der Phosphorylierung beteiligter Signalwege. Auch der mTOR-Inhibitor Rapamycin hatte bei allen Zellen, außer bei der HepG2-Zelllinie, einen wachstumshemmenden Effekt.

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