Modulation of the lipid mediator class switch in inflammation by phytomedical natural products

Professionelle Zellen des angeborenen Immunsystems kontrollieren die Entstehung, Erhaltung und Auflösung von Entzündungsreaktionen. Eine entscheidende Rolle spielen dabei durch Lipoxygenasen (LOX) und Cyclooxygenasen gebildete Lipidmediatoren, die sowohl entzündungsfördernd als auch -auflösend wirken können und somit während der Entzündung einen Klassenwechsel eingehen. Die klassische antientzündliche Behandlung basiert auf der Reduktion entzündungsfördernder (Lipid-)Mediatoren, jedoch mit unerwünschten Nebenwirkungen. Der Einsatz von Boswelliasäuren aus Weihrauch, welcher seit der Antike zur Behandlung entzündlicher Krankheiten eingesetzt wird, könnte neue pharmakologische Werkzeuge zur Behandlung chronisch-entzündlicher Erkrankungen eröffnen. Die antientzündliche Wirkung frei verkäuflicher Weihrauchpräparate konnte mit der enthaltenen Menge an Boswelliasäuren, insbesondere AKBA, korreliert werden. Durch Kristallstrukturanalyse konnten wir die differenzielle Inhibitionsmechanismen von AKBA und NDGA auf humane 5-LOX aufklären. Dabei wurde eine neue allosterische Bindeseite, die durch 3-Acetyl-11-keto-beta-boswelliasäure (AKBA) ausgefüllt wird, entdeckt und so die Regiospezifität der Oxygenierungsreaktion verändert, womit ein Wechsel von entzündungsfördernden zu -auflösenden Lipidmediatoren erfolgt. Außerdem könnten wir durch AKBA eine gesteigerte Bildung von anti-entzündlichen „specialized pro-resolving mediators“ (SPM) beobachten, welche auf der Aktivierung von 15-LOX-1 beruht. AKBA induziert die 15-LOX-Oxygenierung auf Grund direkter allosterischer Bindung, die mittels in silico Modellen sowie ortsspezifischer Mutagenese nachgewiesen werden konnte. Die Modulation des Lipidmediatorprofiels durch AKBA erfolgt demnach durch die Interaktion mit verschiedenen entzündungsassoziierten Lipoxygenasen. Diese Erkenntnisse können für neue Konzepte zur Behandlung von Entzündungen genutzt werden.