Der Einfluss des 5’ AMP-aktivierten Proteinkinase (AMPK)-Signalwegs auf Alterung und Seneszenz vaskulärer Endothelzellen

Vaskuläre Alterung wird wesentlich durch dysfunktionale Endothelzellen bestimmt, welche normalerweise die vaskuläre Homöostase aufrechterhalten. Zu den Signalproteinen, die der Entwicklung einer endothelialen Dysfunktion entgegenwirken können, gehört die 5 AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK). Die AMPK ist ein bedeutender Regulator von zellulärem Energiestoffwechsel und Homöostase und hat entzündungshemmende und antioxidative Funktionen. Die vorliegende Studie befasst sich mit der Rolle der AMPK im vaskulären Alterungsprozess. Zwei Aspekte stehen hierbei im Vordergrund: (1) die Frage, ob Seneszenz und Alterung Veränderungen des AMPK-Signalwegs induziert und (2) die Frage, ob die AMPK den Alterungsprozess in Endothelzellen und der Gefäßwand beeinflussen kann. Es konnte gezeigt werden, dass die AMPK in seneszenten und chronologisch gealterten Endothelzellen verstärkt exprimiert ist und damit teilweise ein Verlust der basalen Enzymaktivität ausgeglichen wird. Die Aktivierbarkeit der AMPK in seneszenten und gealterten Endothelzellen wurde in Abhängigkeit vom vorgeschalteten Signalweg unterschiedlich beeinflusst. Während nach Energiemangel durch Hemmung der Glykolyse eine weitgehend verminderte AMPK-Aktivierung beobachtet wurde, war die Aktivierung der AMPK nach VEGF, einem wichtigen Stimulus der Kinase, in seneszenten Zellen verstärkt. Letzteres beruhte auf einer Hochregulierung des VEGF-Signalwegs. Umgekehrt war eine verminderte Expression des VEGFR2-Rezeptors in gealterten Zellen mit reduzierter AMPK-Aktivierung verbunden. Ein wichtiges Ergebnis dieser Arbeit ist, dass die Herunterregulierung der katalytischen Untereinheit AMPKα1 durch siRNA zu Seneszenz in Endothelzellen führt. Dies wurde anhand einer positiven SA-β-Gal-Färbung, einer Proliferationshemmung und der erhöhten Expression verschiedener Seneszenzmarker (p53, p21) gezeigt. In Übereinstimmung damit wurden in AMPKα1-/- Mäusen verschiedene Charakteristika beschrieben, die auf eine vorzeitige Alterung hinweisen.