Untersuchungen zu Struktur-Aktivitätsbeziehungen und zum Wirkmechanismus der Melleolid-Antibiotika

Dörfer, Maximilian GND

Melleolide, Sekundärstoffe aus Vertretern der Basidiomyceten-Gattung Armillaria, besitzen eine hohe Bioaktivität. Die zugrundeliegenden phytotoxischen, antifungalen, antibakteriellen und cytotoxischen Mechanismen wurden bisher nie untersucht. Diese Arbeit setzt sich mit Struktur-Aktivitäts-Beziehungen und Wirkmechanismen ausgewählter Melleolid-Antibiotika auseinander. Das Wirkziel für eine antifungale Wirkung wurde mittels einer chemisch synthetisierten Sonde basierend auf Dehydroarmillylorsellinat (DAO) im Modellorganismus A. nidulans identifiziert. Der pilzliche, eukaryotische Elongationsfaktor 2 (EF2) konnte als Wirkziel von DAO für eine antifungale Wirkung gefunden und über Inhibitionsexperimente mit verschiedenen Hefen mit dem bereits bekannten EF2-Inhibitor Sordarin als Referenzsubstanz bestätigt. Der Wirkmechanismus von DAO konnte auf weitere Melleolide mit Δ2,4-ungesättigtem Aldehyd in Position C1 übertragen werden. Die Annahme unterschiedlicher Bindungsstellen im pilzlichen EF2-Protein konnte in silico an einem Modellprotein des EF2 von A. nidulans nachgestellt, und so eine putative DAO-Bindestelle identifiziert werden. DAO interagiert in humanen Zellen mit 5-Lipoxygenase, einem Enzym der Entzündungskaskade. Durch eine Michael Addition basierend auf dem Δ2,4-ungesättigten Aldehyd bindet DAO selektiv und irreversibel an das Cystein 159 (C159) am Eingang des katalytischen Zentrums der 5-LO, wodurch die Leukotrien-Biosynthese reduziert wird. Die beobachtete rasche Zytotoxizität humaner Krebszellen und Monozyten beruht auf einem weiteren Mechanismus. Die kovalente Bindung von DAO an die Kopfgruppe von Phosphatidylethanolamin (PE) verursacht einen induzierten Zelltod bedingt durch eine Verringerung der Zellmembranpermeabilität. Nekrotische und apoptotische Effekte sind die Folge. In dieser Arbeit konnten also drei völlig unterschiedliche Wirkmechanismen von Δ2,4-ungesättigten Melleoliden identifiziert werden.

 

Cite

Citation style:
Could not load citation form.

Rights

Use and reproduction:
All rights reserved

Export