Charakterisierung und Modulation der Lipidmediatorbiosynthese in humanen Makrophagen

Werner, Markus GND

Mit stärker virulenten Bakterien identifizierten wir erstmals Stimuli, die alle prominenten Hauptbiosyntheseenzyme der Lipidmediator(LM)-Bildung (COX, 5-LO, 15-LO) in isolierten Zellen aktivieren können und dabei sowohl calcium- als auch phosphorylierungs-abhängige Enzymregulierungen involvieren. Die Kombination eines solchen Stimulus mit diversen Makrophagenphänotypen sowie die Etablierung einer selektiven und sensitiven UPLC-MS/MS basierten Analytik führte zu einem Testsystem mit sehr umfassenden und aussagekräftigen LM-Profilen. Dieses Testsystem erlaubte uns genau nachzuvollziehen, wie pharmakologisch aktive Substanzen oder andere zelluläre Interaktionspartner den LM-Fingerabdruck modulieren und mündete in neuen, teils unerwarteten, Ergebnissen. Hervorzuheben ist zum einen, dass Inhibitoren des 5-LO-Helferproteins FLAP (5-Lipoxygenase-aktivierendes Protein) aufgrund eines günstigeren LM-Profils mit verringerten Leukotrienen und erhöhten DHA-abgeleiteten specialized pro-resolving mediators (SPM) vielversprechendere Wirkstoffkandidaten abgeben könnten als direkte 5-LO-Inhibitoren. Zum anderen, dass die zellkontaktlose Kommunikation von epithelialen Krebszellen und Tumor-assoziierten-Makrophagen über erhöhte Biosynthesekapazität von Leukotrienen (durch Verstärkung eines p38 MAPK - MAPKAPK-2 - Signalwegs in Makrophagen) und Prostaglandinen (unter anderem durch verstärkte COX-2 Expression in den Krebszellen) zu einer krebsfördernden Tumormikroumgebung beitragen kann. Insgesamt hilft die vorliegende Arbeit bei der Identifizierung von potenziell nebenwirkungsärmeren und effizienteren entzündungsauflösenden Wirkstoffen. Außerdem kann das etablierte Testsystem dazu beitragen entzündungsassoziierte Erkrankungen, darunter auch Krebs, mit veränderter LM-Biosynthese mechanistisch besser verstehen und therapieren zu können.

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