Einfluss von CTLA-4 Polymorphismen auf die Rezidivrate, die transplantations-assoziierte Letalität und das Überleben nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation im Kindesalter

Hammrich, Judith GND

Im Kindesalter sind Leukämien mit circa einem Drittel die häufigste Krebserkrankung. Die akute lymphoblastische Leukämie (ALL) macht unter den Leukämien mit etwa zwei Dritteln den größten Anteil aus. Die meisten Kinder können durch eine Chemotherapie kurativ behandelt werden. Es gibt jedoch Patienten, welche ein aggressiveres Therapieregime benötigen. Für diese ist die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) eine wirksame Therapie. Dennoch wird der Erfolg durch Rezidive, die Graft-versus-Host-Disease (GVHD) und die Transplantations-assoziierte Letalität (TRM) limitiert. Um das Risiko für genannte Komplikationen möglichst gering zu halten, ist die Auswahl des optimalen Spenders essenziell. Neben bereits standardisierten Screening- Faktoren wie der HLA-Typisierung stehen zunehmend molekulare Aspekte im Zentrum der aktuellen Forschung. Die HSZT ist ein immenser Eingriff in das Immunsystem des Patienten: Zuerst werden über Polychemotherapie und gegebenenfalls Strahlentherapie die malignen Zellen eradiziert und dabei auch das eigene Immunsystem supprimiert. Im Anschluss werden fremde immunkompetente Zellen in den Patienten eingebracht, welche nachfolgend alle wichtigen Funktionen der Selbsterkennung und Abwehr übernehmen sollen. Ein wichtiger Bestandteil des Immunsystems sind die T-Zellen, welche wiederum zahlreichen Regulationsmechanismen unterliegen. Ein bedeutender Inhibitor der T-Zellen, auch als Checkpoint-Inhibitor bezeichnet, ist das Cytotoxic T-lymphocyte-associated Protein 4 (CTLA-4). Es wird auf den T-Zellen exprimiert und interagiert mit den Antigen-präsentierenden Zellen (APCs). Nachdem es gelungen war, das gesamte menschliche Genom zu kartieren, wurde auch das CTLA-4 Genom genauer analysiert. Mittels neuartiger Forschungsmethoden konnten sogar Folgen des Austauschs einzelner Basen, sogenannter Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs), untersucht werden. Wir analysierten retrospektiv kryokonservierte Proben von Leukämie-Patienten und deren Spendern, welche an der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin am Universitätsklinikum Jena eine allogene HSZT erhielten. Es zeigte sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem CT60 SNP des CTLA-4 und der TRM sowie dem Ereignis-freien Überleben (EFS). Die TRM war mit 9,1 % gegenüber 19,2 % (AG) und 35,5 % (AA) signifikant geringer, wenn die Patienten Stammzellen vom Spender-Genotyp GG erhielten. Dies erklärten wir uns, in Einklang mit zahlreichen anderen Publikationen, welche sich auf adulte Patientenkollektive stützen, folgendermaßen: Liegt der Genotyp GG vor, wird das Verhältnis der beiden CTLA-4 Isotypen flCTLA-4 und sCTLA-4 so reguliert, dass einerseits eine hinreichende Infektabwehr gesichert ist. Andererseits wird durch die ausreichende Inhibition der T-Zellen das Risiko für das Auftreten einer GVHD oder des Multiorganversagens herabgesetzt. Darüber hinaus zeigte sich bei unseren Analysen ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem +49A/G SNP und der Rezidivrate (RR) nach Transplantation sowie dem EFS. Erhielten die Leukämie-Patienten Stammzellen von einem Spender mit mindestens einem G-Allel, war die RR signifikant niedriger als bei Vorliegen des homozygotem AA-Allels. Das G-Allel resultiert vermutlich in einer verminderten Aktivität des CTLA-4. Als Folge dessen werden die T-Zellen weniger inhibiert, sodass der Graft-versus-Leukemia (GvL)-Effekt verstärkt wirkt. Somit konnten wir einen signifikanten Zusammenhang zwischen den SNPs CT60 und +49A/G und dem Erfolg der allogenen HSZT bei pädiatrischen Leukämie-Patienten feststellen. In größeren, multizentrischen Studien wäre zu evaluieren, ob die SNP-Analyse als Screening Parameter für die Auswahl des optimalen Spenders geeignet wäre. Des Weiteren wäre zu prüfen, ob sich die SNPs eignen, die Erfolgschancen der allogenen HSZT im Kindesalter zu verbessern.

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Hammrich, J., 2020. Einfluss von CTLA-4 Polymorphismen auf die Rezidivrate, die transplantations-assoziierte Letalität und das Überleben nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation im Kindesalter. Jena. https://doi.org/10.22032/dbt.45591
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