Modulation of dendritic cell function by the fungal quorum sensing molecule farnesol

Vivas, Wolfgang GND

Mikroorganismen kommunizieren miteinander durch die Sekretion von Molekülen, die sich in der Umwelt ansammeln und bei Erreichen eines bestimmten Schwellwertes bestimmte Reaktionen vermitteln. Dieser Prozess wird als Quorum Sensing bezeichnet und dient dazu, Verhaltensänderungen in Abhängigkeit der Zellpopulationsdichte zu koordinieren. Farnesol (FOH) ist das erste Quorum-Sensing-Molekül, das in einem eukaryotischen Organismus beschrieben wurde. Es wird von dem opportunistischen und pathogenen Pilz Candida albicans produziert und dient der Regulation der Morphogenese. Wir und andere haben eine neue Funktion von FOH beschrieben, in der es als Verbindung mit immunmodulatorischen Eigenschaften dient. FOH beeinträchtigte die Differenzierung von Monozyten zu Dendritischen Zellen (DZ), was zu einer veränderten Expression von Oberflächenmarkern und zur Sekretion von Zytokinen führte, wodurch die Fähigkeit der DZ zur Induktion der TZell-Proliferation unterdrückt wurde. Die molekularen Mechanismen, über die FOH die Differenzierung und Reifung von DZ moduliert sind jedoch kaum bekannt. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass FOH die Funktion von DZ über mehrere Signalwege reguliert. FOH moduliert die Expression kostimulatorischer Moleküle teilweise durch Aktivierung der Nuklearrezeptoren PPARγ, RARα und LXRα. FOH erhöhte insbesondere die Expression des Lipidantigen-präsentierenden Moleküls CD1d durch Aktivierung des p38-MAPK- und PPARγ/RARα-Signalweges. Die Hochregulation von CD1d verlieh diesen Zellen jedoch keine erhöhte Fähigkeit, invariante natürliche Killer T (iNKT)- Zellen zu aktivieren. FOHdifferenzierte DZ zeigten eine verminderte IL-12 und eine erhöhte IL-10 Sekretion. Interessanterweise befähigte die Rekonstitution des IL-12/IL-10-Zytokinmilieus die FOHdifferenzierten DZ wieder, iNKT-, Th1- und regulatorische T-Zellen zu aktivieren. Mechanistisch modulierte FOH die Freisetzung von IL-10 und entzündungsfördernden Zytokinen durch Aktivierung von RARα-, LXRα-, MAPK- und NF-κB-Signalwegen. Insgesamt zeigten unsere Ergebnisse, dass FOH die Paralyse der DZ durch Aktivierung der Nuklearrezeptoren und über MAPK- und NF-κB -Signalwege induzierte. Da diese Zellen eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Immunantwort bei Infektionen spielen, unterstützt diese Arbeit die Rolle von FOH als Virulenzfaktor, der von C. albicans produziert wird, um die Immunüberwachung durch DZ zu überwinden.

Microorganisms communicate with each other through the secretion of molecules that accumulate in the environment and mediate specific responses upon reaching a specific threshold. This process has been termed quorum sensing and is essential to coordinate changes in behavior dependent on cell population density. Farnesol (FOH) is the first quorum sensing molecule described in a eukaryotic organism, and it is produced by the opportunistic pathogenic fungus Candida albicans. FOH regulates morphogenesis in C. albicans; however, we and others have described a new role of FOH as a compound with immunomodulatory properties. In particular, FOH showed to impair DC differentiation from monocytes, resulting in altered expression of surface markers and secretion of cytokines, thereby suppressing DC ability to induce T cell proliferation. However, the molecular mechanisms by which FOH modulates DC differentiation and maturation are poorly understood. The results of this study revealed that FOH regulates DC function through several signaling pathways. FOH modulates the expression of costimulatory molecules partially through activation of the nuclear receptors PPARγ, RARα and LXRα. In particular, FOH increased the expression of the lipid antigen-presenting molecule CD1d through activation of p38 MAPK and PPARγ/RARα signaling pathway. However, CD1d upregulation did not confer these cells an elevated capacity to activate invariant Natural Killer T (iNKT) cells. FOH-differentiated DC showed diminished secretion of IL-12 and increased IL-10 release. Interestingly, reconstitution of the IL-12/IL-10 cytokine milieu restored FOHdifferentiated DC to activate iNKT, Th1 and regulatory T cells. Mechanistically, FOH modulates IL-10 and pro-inflammatory cytokines through activation of RARα, LXRα, MAPK and NF-κB signaling pathways. Altogether, our results showed that FOH induces paralysis of DC function through activation of nuclear receptors, MAPK and NF-κB signaling pathways. Since these cells play an important role in regulating the immune response during infection, this work supports the role of FOH as a virulence factor produced by C. albicans to overcome immune surveillance by DC.

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Vivas, W., 2020. Modulation of dendritic cell function by the fungal quorum sensing molecule farnesol. Jena. https://doi.org/10.22032/dbt.45570
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