Histon-Lysin-Demethylase 1A (KDM1A)-unabhängige Wirkung des KDM1A- Inhibitors SP2509 auf akute myeloische Leukämie-, Ewing-Sarkom- und Prostatakarzinomzellen

Zimmermann, Miriam Agnes GND

Epigenetische Veränderungen spielen einen wesentlichen Anteil an neoplastischen Transformationen. Die Histon-Lysin-Demethylase 1A (KDM1A) bewirkt solche und stellt somit einen Angriffspunkt in der Tumortherapie dar. Inhibitoren der KDM1A sind u. a. SP2509, Tranylcypromin (TCP), ORY-1001 und GSK2879552. Bei der Anwendung der Inhibitoren in vitro wurden allerdings auffällige Inkongruenzen bezüglich deren Wirkung verzeichnet: ORY-1001, GSK2879552 und TCP zeigten fast keine Wirkung auf die Zelltodrate und den Verlust des mitochondrialen Membranpotentials m während bei der Anwendung von SP2509 ein starker zytotoxischer Effekt beobachtet wurde. Hier kamen erste Zweifel daran auf, dass dieser Effekt von SP2509 aus der KDM1A-Hemmung resultiert. Zur genaueren Untersuchung dieser Diskrepanz wurden in dieser Arbeit die vier Inhibitoren an AML- (MOLM-13, THP-1), Ewing-Sarkomzellen (SK-ES-1, A673), Prostatakarzinomzellen (DU-145, PC-3) sowie einer KDM1A-Knockout-Zelllinie hinsichtlich ihrer Wirkung auf den Zelltod und den Verlust von m durchflusszytometrisch untersucht, sowie die Zellviabilität mittels einem Zytotoxizitätsassay bestimmt. Es konnte nach Behandlung mit SP2509 eine Induktion von Zelltod, dem Verlust von m und der Veränderung der Zellviabilität an AML- und Ewing-Sarkomzellen gezeigt werden. Im Gegensatz dazu zeigten GSK2879552 und TCP keine Wirkung, ORY-1001 nur bei der höchsten eingesetzten Konzentration an THP-1- und A673-Zellen. Die Wirkung aller verwendeten KDM1A-Inhibitoren auf Prostatakarzinomzellen war gering. Zur weiteren Evaluierung wurden Versuche mit KDM1A-Knockout- und deren parentalen Zellen durchgeführt. Hierbei zeigten beide Zelllinien nach der Behandlung mit SP2509 beinah identische Ergebnisse bezüglich Zelltod, Verlust von m und Zellviabilität. Dies bestätigt, dass die zytotoxische Wirkung von SP2509 nicht aus der KDM1A-Hemmung resultiert, sondern der Wirkstoff noch andere zytotoxische Effekte haben muss.

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Zimmermann, Miriam: Histon-Lysin-Demethylase 1A (KDM1A)-unabhängige Wirkung des KDM1A- Inhibitors SP2509 auf akute myeloische Leukämie-, Ewing-Sarkom- und Prostatakarzinomzellen. Jena 2019.

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