Insights into the regulation of aging

Barth, Emanuel GND

Aging is doubtlessly one of the most complex and multi-factorial biological processes we have encountered since the beginning of modern life sciences and the systematic study of human and animal biology. Despite many remarkable findings, aging remains an incompletely understood mechanism, causing several severe diseases, such as cardiovascular diseases, neurodegenerative diseases or cancer. It is associated with a progressive loss of cell functions that lead to a decline of tissue functions and finally resulting in death. Uncountable studies were performed over the last five decades to identify possible causes of how and why we age. Nevertheless, there is a still ongoing debate about the true molecular source of aging, giving rise to a variety of competing theories. Due to its highly complex nature, we have investigated aging from various perspectives, based on the gene expression of different species and tissues. We analyzed a huge set of RNA-Seq transcriptomic data to obtain new insights into the genetic regulation of aging and to identify conserved molecular processes that might be responsible for aging-related disorders. We found that each tissue shows its own distinct pattern of gene expressional changes with age, because they have to respond to different types of stress over time, leading to differing sources of molecular damage and subsequent stress responses. In particular, we could show this for four wellstudied aging-related processes: cellular senescence, inflammation, oxidative stress response and circadian rhythms. In addition, we could show that alternative splicing (i.e., the generation of multiple mRNA isoforms from single genes) is in general only slightly affected by aging and probably plays a secondary role in the overall aging process. In contrast, we found microRNAs (very small regulatory RNA molecules) to be important modulators of aging in all investigated pecies and tissues. Concluding, the results presented in this thesis describe aging as a stochastic process, leading to an accumulation of different kinds of molecular damage and the respective cellular stress responses. We have identified several genetic factors that could serve as potential diagnostic markers or even therapeutic targets, that could help in the future to slow down the progression of age-associated disorders or preventing them. Nevertheless, the subject of aging remains a challenging research field and many open questions still wait to be answered.

Das Altern ist zweifellos einer der komplexesten und faktorenreichsten biologischen Prozesse, dem wir seit Beginn der modernen Lebenswissenschaften und der systematischen Erforschung der Human- und Tierbiologie begegnet sind. Trotz vieler bemerkenswerter Erkenntnisse bleibt das Altern ein unvollständig verstandener Mechanismus, der mit vielen schweren Krankheiten assoziert ist, wie etwa Herz-Kreislauf-Erkrankungen, neurodegenerative Erkrankungen oder Krebs. Es geht mit einem fortschreitenden Verlust von Zellfunktionen einher, der zu einer Abnahme der Organfunktionen und schließlich zum Tod führt. In den letzten fünf Jahrzehnten wurden unzählige Studien durchgeführt, um mögliche Quellen zu finden, wie und warum wir altern. Auch heutzutage wird noch intensiv über die eigentliche molekulare Ursache des Alterns gestritten, was zu einer Vielzahl konkurrierender Theorien führt. Aufgrund seiner hohen Komplexität haben wir in der vorliegenden Arbeit das Altern aus verschiedenen Perspektiven untersucht, basierend auf der Genexpression verschiedener Spezies und Gewebstypen. Wir haben eine Vielzahl an RNA-Seq Transkriptomdaten analysiert, um neue Einblicke in die genetische Regulation des Alterns zu erhalten und um konservierte molekulare Prozesse zu identifizieren, die möglicherweise für altersbedingte Gebrechen und Krankheiten verantwortlich sind. Wir fanden heraus, dass jedes Gewebe mit dem Alter ein eigenes Muster von Genexpressionsänderungen aufweist, da es im Laufe der Zeit auf verschiedene Arten von Stress reagieren muss, was zu unterschiedlichen Ursachen für molekulare Schäden und nachfolgende Stressreaktionen führt. Insbesondere konnten wir dies für vier gut untersuchte, altersbedingte Prozesse zeigen: zelluläre Seneszenz, Entzündungsreaktionen, oxidative Stressreaktion und zirkadiane Rhythmen. Außerdem konnte gezeigt werden, dass alternatives Spleißen (d. H., die Erzeugung mehrerer mRNAIsoformen aus einzelnen Genen) im Allgemeinen nur geringfügig vom Altern betroffen ist und wahrscheinlich eine untergeordnete Rolle im gesamten Alterungsprozess spielt. Im Gegensatz dazu haben wir festgestellt, dass microRNAs (sehr kleine regulatorische RNA-Moleküle) in allen untersuchten Spezies und Geweben wichtige Alterungsmodulatoren sind. Abschließend beschreiben die in dieser Arbeit vorgestellten Ergebnisse das Altern als einen stochastischen Prozess, der zu einer Anhäufung verschiedener Arten von molekularen Schäden und den jeweiligen zellulären Stressreaktionen führt. Wir haben mehrere genetische Faktoren identifiziert, die als potenzielle diagnostische Marker oder sogar als therapeutische Ziele dienen könnten, die in Zukunft dazu beitragen könnten, das Fortschreiten altersbedingter Erkrankungen zu verlangsamen oder zu verhindern. Trotzdem bleibt das Thema Altern weiterhin ein herausforderndes Forschungsfeld und viele offene Fragen warten noch auf ihre Beantwortung.

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Barth, E., 2019. Insights into the regulation of aging. Jena. https://doi.org/10.22032/dbt.40103
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