Evaluierung antiinflammatorischer Wirkstoffe mit Angriff an der Eikosanoidbiosynthese

Butschek, Hannah GND

Die Inhibition der enzymatischen Entstehung von Lipidmediatoren (LM) wie die der Prostaglandine (PG) und Leukotriene (LT) ist aufgrund der zentralen Bedeutung dieser Mediatoren in der Entzündungsreaktion essentiell für eine effektive antiinflammatorische Therapie. Seit Jahrzehnten sind hierfür die nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) das Mittel der Wahl in der Langzeittherapie, was jedoch teilweise mit beträchtlichen Nebenwirkungen verbunden ist. Seitens der Forschung werden daher weiterhin intensive Anstrengungen unternommen, neue Wirkstoffe mit geringeren Nebenwirkungen zu entwickeln. Dabei rücken insbesondere pflanzliche Stoffe aufgrund ihrer geringeren Kosten bei höherer Effektivität und geringeren Nebenwirkungen in den Fokus. Als wünschenswerte Eigenschaft von neu entwickelten Wirkstoffen gilt insbesondere die Hemmung der Entstehung proinflammatorischer LM bei gleichzeitig unbeeinflusster Synthese antiinflammatorischer LM bzw. sogenannter „specialized pro-resolving mediators“ (SPM). Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Charakterisierung neuer sowohl synthetischer als auch pflanzlicher Wirkstoffe hinsichtlich ihres inhibitorischen Potentials auf verschiedene Enzyme des Arachidonsäure (AA)-Stoffwechsels. Im ersten Teil der Arbeit wurden vier Pflanzenextrakte aus Sri Lanka (Garcinia cambogia (GC), Pothos scandens (POT), Nyctanthes arbor-tristis (SF) und Plectranthus zeylanicus (PL)) untersucht, welche mit Extraktionsmitteln unterschiedlicher Liphophilie (Hexan, Dichlormethan (DCM), Ethylacetat (EtOAc) und Methanol (MeOH)) gewonnen wurden. Der zweite Teil umfasste die nähere Charakterisierung synthetischer Substanzen (CTA1, CTA2, SZK1 und SZK5), welche in Docking-Studien an der mikrosomalen PGE-Synthase-1 (mPGES-1) und der LTC4-Synthase (LTC4S) designt wurden. Die Untersuchung dieser Substanzen erfolgte unter unterschiedlichen Stimulationsbedingungen sowohl am isolierten Enzym (i.E.) als auch in humanen zellulären Systemen (polymorphkernige Leukozyten (PMNL), Monozyten und Vollblut). Bei der Analyse der Pflanzenextrakte aus Sri Lanka stellten sich die lipophilen Extrakte aus GC (1-3) als potente duale Inhibitoren der 5-LO (mittlere inhibitorische Konzentration (IC50) i.E. < 0,24 µg/ml, IC50 PMNL < 1,55 µg/ml) und der mPGES-1 (IC50 < 0,85 mg/ml) heraus. Die PL- Extrakte PL-8 und PL-20 führten zu einer selektiven Inhibition der 5-LO, wobei eine deutlich potentere Hemmung durch PL-20 verzeichnet wurde (i.E.: PL-8 IC50 = 1,29 µg/ml, PL-20 IC50 = 0,12 µg/ml; PMNL: PL-8 IC50 = 5,31 µg/ml, PL-20 IC50 = 1,70 µg/ml). PL-8 und PL-20 wurden mit dem lipophilen Extraktionsmittel DCM extrahiert, was aufgrund der starken Effekte die Vermutung nahelegt, dass die enthaltenen Wirkstoffe lipophil sind. Die Extrakte aus POT waren sehr wirkungsvoll in der Hemmung von rekombinanter mPGES-1 (IC50 < 0,5 µg/ml) und enthalten vermutlich sowohl lipo- als auch hydrophile Komponenten. Die Extrakte aus SF erbrachten weder eine signifikante Hemmung der mPGES-1 noch der 5-LO. Insgesamt stellen die Ergebnisse dieses ersten Teils der vorliegenden Arbeit die Basis für weiterführende Untersuchungen hinsichtlich des pharmakologischen Potentials dieser Pflanzenextrakte dar, wobei die Extrakte nach Ausschluss einer zytotoxischen Wirkung in weiteren zellulären Systemen und in vivo getestet werden sollten.

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Butschek, Hannah: Evaluierung antiinflammatorischer Wirkstoffe mit Angriff an der Eikosanoidbiosynthese. Jena 2019.

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