When interneurons get excited : how changes in chloride concentrations of parvalbuminergic interneurons can influence brain work and excitability

Gerth, Melanie GND

Ion homeostasis is essential for proper neuronal function, since changes in intra- or extracellular ion concentrations can cause neuropathological conditions including seizures and neuropathic pain. The Cl gradient determines the strength and polarity of GABAergic neurotransmission. It is established by the activity of cation-chloride cotransporters (CCCs), the K+-Cl co-transporter 2 (KCC2) and the Na+-K -2Cl co- transporter 1 (NKCC1). To investigate how changes in Cl concentration in inhibitory neurons affect GABAergic neurotransmission and overall excitability, KCC2 expression was inhibited in parvalbuminergic (PV+) interneurons of C57BL/6 mice. KO mice showed an ataxic gait, spontaneous epileptic seizures and a shortened life span. Immunohistochemistry revealed a loss of PV+ neurons in the hippocampus and the layer V/VI of the somatosensory cortex without detectable morphological changes. Field potential recordings showed altered short and long-term plasticity and a switch from increased inhibition at 8 weeks to enhanced excitation at 21 weeks. In vivo studies suggested increased anxiety and a significant delay of PTZ induced seizures in KO mice. This study suggests a role of KCC2 for proper Cl homeostasis in PV+ interneurons and impressively showed how impairment in GABAergic inhibition contributes to balanced brain activity. Furthermore, our results demonstrate a role of PV+ interneurons for the stress axis, neuronal excitability and higher brain functions like learning and memory.

Die Ionenhomöostase spielt bei der Regulation physiologischer neuronaler Prozesse eine herausragende Rolle. Sowohl intra- als auch extrazelluläre Ionenkonzentrationsänderungen können zu neurologischen Störungen führen. In Neuronen ist die Chloridionen (Clˉ)-Konzentration von besonderem Interesse, da diese die Stärke und Polarität der GABAergen Transmission bestimmt. Die Konzentration wird dabei hauptsächlich durch die Aktivität von Kationen-Chlorid-Kotransportern (CCCs) eingestellt. Dabei kommt sowohl dem Kalium-Chlorid-Kotransporter 2 (KCC2) als auch dem Natrium-Kalium-Chlorid-Kotransporter 1 (NKCC1) eine besondere Bedeutung zu. In parvalbuminergen (PV+) Interneuronen von C57BL/6-Mäusen erfolgte die gezielte Hemmung der KCC2-Expression, um den Einfluss einer veränderten Clˉ-Konzentration in inhibitorischen Neuronen auf die GABAerge Neurotransmission und die Erregbarkeit des neuronalen Gewebes zu untersuchen. Interessanterweise zeigten diese konditionalen KO-Mäuse einen sehr auffälligen Phänotyp, gekennzeichnet durch Gangstörung, spontane epileptische Anfälle sowie eine verkürzte Lebensspanne. In immunhistochemischen Untersuchungen stellte sich ein Verlust parvalbuminerger Interneurone sowohl im Hippokampus als auch in der Schicht V/VI des somatosensorischen Kortex heraus. Weitere morphologische Veränderungen waren nicht zu beobachten. Extrazelluläre Ableitungen an akuten Hirnschnitten offenbarten eine veränderte Kurz- und Langzeitplastizität und eine Verschiebung von erhöhter Inhibition im Alter von 8 Wochen zu verstärkter neuronaler Erregbarkeit mit 21 Wochen im konditionalen KO. Die durchgeführten in vivo-Versuche deuten auf eine Angststörung hin und demonstrieren eine signifikante Verzögerung PTZ-induzierter Krampfanfälle. Diese Arbeit weist auf eine herausragende Rolle von KCC2 bei der Regulation der intrazellulären Chloridkonzentration parvalbuminerger Neurone hin. Sie zeigt, wie eine gestörte Chloridhomöostase parvalbuminerger Interneurone die GABAerge Inhibition verändert und somit die neuronale Erregbarkeit beeinflusst. Darüber hinaus unterstreichen die gewonnenen Resultate die besondere Wichtigkeit dieser Interneurone für die hormonelle Feinregulation der Stressachse.

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Gerth, Melanie: When interneurons get excited. how changes in chloride concentrations of parvalbuminergic interneurons can influence brain work and excitability. Jena 2019.

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