Die Rolle von DNMT1 bei der postmitotischen Entwicklung von inhibitorischen kortikalen Interneuronen

Symmank, Judit GND

GABAerge Interneurone modulieren die Signalweiterleitung im Neokortex und Defekte in ihrer Entwicklung zum Beispiel durch Veränderung in der Genexpression sind mit diversen Erkrankungen assoziiert. Epigenetische Modifikationen, wie DNA-Methylierungen und Histonmodifikationen ermöglichen die Regulation einer spezifischen Genaktivität. Welche Rolle die DNA-Methyltransferase 1 (DNMT1) bei der postmitotischen Entwicklung von kortikalen Interneuronen spielt, ist eine der zentralen Fragen dieser Arbeit. Hierfür wurden Untersuchungen am konditionalen Knockout-Mausmodel durchgeführt, in dem Dnmt1 in postmitotischen, Hmx3-abstammenden Interneuronen deletiert wurde. Die Wanderung unreifer Interneurone von ihren subpallialen Ursprungsorten in kortikale Bereiche erfordert die Ausbildung und den Erhalt einer typischen migratorischen Morphologie, welche sich nach Deletion von Dnmt1 gestört zeigte. Vergleichende Transkriptomanalysen stellten eine erhöhte Expression von Pak6 in Dnmt1-defizienten Zellen heraus, welche zu den morphologischen Veränderungen beitrug. Weitere Analysen zu potentiell durch DNMT1 regulierten Genen rückten den Transkriptionsfaktor LHX1 in den Fokus dieser Arbeit. Zur Untersuchung seiner Funktion wurde ein Knockout-Mausmodel generiert, in dem Lhx1 in Hmx3-abstammenden Interneuronen deletiert wurde. Phänotypische Analysen von Mausstadien, sowie in vitro Studien an kultivierten Primärzellen und N2a-Zellen zeigten, dass LHX1 das zelluläre Überleben begrenzt. Jedoch konnte weder für Pak6 noch für Lhx1 eine direkte Transkriptionskontrolle durch DNMT1-vermittelte DNA-Methylierung herausgestellt werden. Es zeigte sich hingegen eine DNMT1-abhängende Assoziation der repressiven Histonmarkierung H3K27me3 an Pak6 und Lhx1 Genregionen, welche die Repression beider Gene vermitteln könnte. Insgesamt zeigen die dargestellten Ergebnisse, dass eine durch DNMT1 vermittelte komplexe Genregulation essentiell für die Migration und Vitalität von POA-abstammenden Interneuronen ist.

Zitieren

Zitierform:

Symmank, Judit: Die Rolle von DNMT1 bei der postmitotischen Entwicklung von inhibitorischen kortikalen Interneuronen. Jena 2018.

Zugriffsstatistik

Gesamt:
Volltextzugriffe:
Metadatenansicht:
12 Monate:
Volltextzugriffe:
Metadatenansicht:

Grafik öffnen

Rechte

Nutzung und Vervielfältigung:

Export