Identifizierung pathogenitätsrelevanter Gene in Candida albicans und Candida dubliniensis

C. albicans ist das häufigste Erregerisolat aus Candidämiepatienten, deren Krankheitsverlauf mit hohen Mortalitätsraten verknüpft ist. In unterschiedlichen Risikogruppen steigt die Wichtigkeit von nicht-albicans Candidosen, so tritt in HIV-seropositiven Patienten Candida dubliniensis häufig in Mischkulturen auf. Obwohl C. dubliniensis der nächste Verwandte von C. albicans und ihre Genetik sehr ähnlich ist, unterscheidet sich er durch seine verminderte Pathogenität. Der Anspruch der vorliegenden Arbeit war der zwischenartliche genetische und phänotypische Vergleich von C. albicans und C. dubliniensis zur Identifikation und Charakterisierung verschiedenartiger virulenzassoziierter Faktoren. Die Bildung von Chlamydosporen als morphologische Struktur ist ein Mittel der klinischen Diagnostik, doch sind sowohl ihre biologische Funktionen als auch die Mechanismen zur molekulargenetischen Regulation weitestgehend unbekannt. Besonderen Regulatoren der Hyphenbildung auch in diesem morphologischen Prozess involviert. Die Initiation der Chlamydosporulation konnte als Hungerantwort kategorisiert werden, die sich durch speziesspezifische Schwellenwerte des Nährstofflimits darstellte und über den Repressor Nrg1 vermittelt wurde. Im Zusammenhang der nährstoffgetriebenen Entwicklungsprozesse konnte die C. dubliniensis-spezifische Chlamydosporen- und Pseudohyphenbildung auf Stickstoffmangelmedium durch die Integration des C. albicans Gens, HMA1 (orf19.2115), zu einem Hefenwachstum verschoben werden. Hma1-negative C. albicans und C. dubliniensis-Mutanten zeigten Veränderungen in ihrer Rapamycinresistenz. Eine deutliche Verkürzung der Filamente trat nur in den C. albicans hma1/-Mutanten auf, die auf oralen Zellen mit einer verminderten Adhärenz und Invasivität korrelierte und in der Attenuierung im Infektionsmodell mündete. Mittels Analysen von orthologen Faktoren konnte C. albicans Hma1 als Threonylcarbamoyladenosin-Dehydratase klassifiziert werden und direkt die Effizienz und Leserahmengenauigkeit der Translation verstärkt. Resümierend konnte hier erstmals die exakte Komposition von tRNA-Basenmodifikationen als ein vollkommen neuartiger, epigenetischer Pathogenitätsmechanismus für pilzliche Humanpathogene beschrieben werden.