Untersuchung der spannungsinduzierten Aktivierung heteromerer HCN2/HCN4-Schrittmacherkanäle und deren Ligandenabhängigkeit

Rose, Jana GND

HCN (Hyperpolarisation-Activated and Cyclic Nucleotide-Modulated) -Kanäle sind vor allem für ihre Schrittmacherfunktion im Herzen und im Gehirn bekannt sind. In Säugetieren existieren vier Isoformen, HCN1 bis HCN4. In der vorliegenden Arbeit steht ein Vergleich des heteromeren HCN24-Kanals, bestehend aus HCN2- und HCN4-Untereinheiten, mit den entsprechenden homomeren Kanälen, die aus vier gleichen Untereinheiten zusammengesetzt sind, im Vordergrund. Dabei ist von besonderem Interesse, in welchem Ausmaß eine Variation der Kanalzusammensetzung zu Unterschieden im Schaltverhalten führen kann. Dazu wurden die Isoformen HCN2 und HCN4 der Maus nach RNA-Injektion in Xenopus laevis Oozyten exprimiert und mit Hilfe der Patch-Clamp-Technik untersucht. Dabei zeigte sich, dass die Koexpression von mHCN2- und mHCN4-Untereinheiten zum Einbau funktioneller heteromerer HCN24-Kanäle in die Oozytenmembran führt und dass heteromere HCN24-Kanäle von homomeren HCN2- und HCN4-Kanälen verschiedene elektrophysiologische Eigenschaften aufweisen. Die spannungsinduzierte Aktivierung heteromerer HCN24-Kanäle wurde allein durch die schneller aktivierende Untereinheit bestimmt. Heteromere HCN24-Kanäle zeigten eine weniger stark ausgeprägte Autoinhibition als die homomeren HCN2- und HCN4-Kanäle. Weiterhin ergab ein Vergleich verschiedener Patch-Clamp-Konfigurationen, dass heteromere HCN24-Kanäle wahrscheinlich stärker durch intrazelluläre Faktoren moduliert werden als die homomeren Kanäle. Die in der vorliegenden Arbeit erhobenen Daten zeigen, dass heteromere HCN24-Kanäle elektrophysiologische Eigenschaften aufweisen, die sich nicht durch die Kombination der Eigenschaften homomerer HCN2- und HCN4-Kanäle erklären lassen. Dies lässt vermuten, dass die Bildung heteromerer HCN-Kanäle eine Möglichkeit darstellt, das Schaltverhalten der HCN-Kanäle in vivo an gewebespezifische Anforderungen anzupassen.

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Rose, Jana: Untersuchung der spannungsinduzierten Aktivierung heteromerer HCN2/HCN4-Schrittmacherkanäle und deren Ligandenabhängigkeit. Jena 2018.

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