Klonale Evolution beim myelodysplastischen Syndrom (MDS) und der chronischen myelomonozytären Leukämie (CMML) unter epigenetischer Therapie mit Azacitidin

Speith, Johanna GND

Myelodysplastische Syndrome (MDS) und die chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML) sind erworbene klonale Erkrankungen der hämatopoetischen Stammzelle. Bei Patienten, die nicht für eine allogene Stammzelltransplantation in Frage kommen, ist die epigenetische Therapie mit Azacitidin (Vidaza®) zugelassen. Durchgeführt wurden Mutationsanalysen an 10 Patienten mit MDS und 5 Patienten mit CMML (n=15). Die detektierten Mutationen zum Zeitpunkt der Erstdiagnose wurden im klinischen Verlauf unter Azacitidin-Therapie nachverfolgt. Methodisch wurde eine auf der 454-Technologie basierende Next-Generation-Sequencing-Methode (NGS) verwendet. Der Fokus lag dabei auf den Nachweis der 30 häufigsten Leukämie-assoziierten Gene in einem einzigen Lauf (Jena-454-Leukämie-Panel). Insgesamt wurden in 8/10 MDS- sowie in 5/5 CMML-Patienten Mutationen nachgewiesen. 7/15 Patienten trugen ≥ 2 Mutationen. Zum Zeitpunkt der Erstdiagnose wurden 24 Mutationen detektiert. Bei den betroffenen Genen handelte es sich um epigenetische Regulatoren TET2 (n=5), EZH2 (n=3), DNMT3A (n=2), ASXL1 (n=2), IDH2 (n=1), Transkriptionsfaktoren RUNX1 (n=4), TP53 (n=1), Gene des Spliceosoms SRSF2 (n=3), ZRSR2 (n=1) und Gene der Signaltransduktion KRAS (n=2). Zum Zeitpunkt des besten Ansprechens unter Azacitidin-Therapie wurden 23 somatische Mutationen identifiziert. Nach Zuordnung der jeweils zusammengehörigen Probenpaare von zwei verschiedenen Zeitpunkten, wurde die Kinetik bei 27 Mutationsverläufen beurteilt. 19/27 Klone (70%) zeigten eine Stabilisierung der Mutationslast, 5/27 Klone (19%) lagen im Verlauf unter der Nachweisbarkeitsgrenze (KRAS, n=2; TP53, n=1; ASXL1, n=1; SRSF2, n=1) und 3/27 Klone (11%) nahmen unter der Therapie zu (KRAS, n=2; ETV6, n=1). Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass ein gutes Ansprechen auf eine epigenetische Therapie mit Azacitidin bei Patienten mit MDS und CMML in der Mehrzahl mit einer klonalen Stabilisierung assoziiert ist und nicht mit einer Eradikation mutierter Subklone.

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Speith, Johanna: Klonale Evolution beim myelodysplastischen Syndrom (MDS) und der chronischen myelomonozytären Leukämie (CMML) unter epigenetischer Therapie mit Azacitidin. 2018.

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