Einfluss des Chemokinrezeptors 4 (CXCR4) und seiner Liganden auf die systemische Inflammation

Seemann, Semjon GND

Aufgrund der hohen Mortalität der Sepsis ist die Erforschung kausaler Therapien weiterhin von entscheidender Bedeutung. Im Fokus der vorliegenden Arbeit stand daher die Untersuchung des Einflusses des Chemokinrezeptors CXCR4 auf eine schwere systemische Entzündungsreaktion. Zunächst wurden in einem Vorversuch sowohl verschiedene Mausmodelle für eine systemische Inflammation als auch der ideale Zeitpunkt für die geplante nachfolgende Untersuchung der Effekte von CXCR4-Liganden auf die systemische Entzündung ermittelt. Dabei zeigte sich das Verabreichen von Lipopolysacchariden (LPS) und der Zeitpunkt 24 Stunden nach LPS-Gabe am besten dazu geeignet, eine potentiell anti-inflammatorische Substanz zu testen. Nachfolgend wurde der CXCR4 zunächst mit dem spezifischen Antagonisten AMD3100 blockiert und die Effekte auf die LPS-induzierten Veränderungen zahlreicher systemischer und Organfunktionsparameter erfasst. Es zeigte sich eine verstärkte Entzündungsreaktion gegenüber der alleinigen LPS-Gabe. Dies war vor allem an einem verschlechterten Allgemeinzustand, erhöhten Serumzytokinspiegeln, einer verminderten Biotransformationskapazität und an vermehrt in die Organe immigrierten Immunzellen zu erkennen. Entsprechend wurde daraufhin ein plasmastabiler CXCR4-Agonist untersucht. Dieser verbesserte das Krankheitsbild deutlich im Vergleich zur alleinigen LPS-Gabe, was an nahezu allen ermittelten Parametern zu erkennen war. Der Allgemeinzustand verbesserte sich, die Serumzytokinspiegel und der oxidative Stress in den Organen wurden verringert und die Biotransformationskapazität nahm zu. Weiterhin zeigten sich eine verminderte Immunzellumverteilung und eine deutliche Induktion des protektiven Enzym Hämoxygenase-1, was maßgeblich zu dem verbesserten Allgemeinzustand beigetragen haben könnte. Alles in allem lässt sich festhalten, dass die Blockade des CXCR4 die systemische Entzündungsreaktion verstärkt, wohingegen die Aktivierung des Rezeptors das Krankheitsbild verbessert.

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Seemann, Semjon: Einfluss des Chemokinrezeptors 4 (CXCR4) und seiner Liganden auf die systemische Inflammation. Jena 2018.

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