Rolle von CFHR5 Proteins bei der Pathogenese der C3-Glomerulopathie

Die C3- Glomerulopathie ist eine schwerwiegende Nierenerkrankung mit definierten C3- Komplementablagerungen im Bereich der Glomerulären Basalmembran. Aktuell gibt es keine kausale Therapie. Es wird postuluiert, dass die C3- Glomerulopathie durch eine Deregulation des Komplementsystems hervorgerufen wird. Eine wichtige genetische Ursache ist die Expression von CFHR5- Hybridproteinen. Um die Rolle von CFHR5- Hybridproteinen bei der Pathogenese der C3- Glomerulopathie zu untersuchen, wurden das CFHR5 Protein, sowie CFHR5 Deletionsmutanten generiert und funktionell charakterisiert. Das Ziel war die Ligandeninteraktions- und Oberflächenbindungsdomänen von CFHR5 zu lokalisieren. Es wurde getestet, ob CFHR5 und die CFHR5 Deletionsmutanten mit Heparin, Properdin und C3- Aktivierungsfragmenten interagieren und ob CFHR5 und die CFHR5 Deletionsmutanten an intakte sowie modifizierte humane Zellen binden. CFHR5 interagiert mit Heparin, Properdin und C3- Aktivierungsfragmenten. Die Mittelregion von CFHR5 repräsentiert die Interaktionsdomäne für die Liganden. CFHR5 bindet an intakte und mit höchster Intensität an modifizierte humane Endothelzellen. Die Oberflächenbinderegion von CFHR5 ist in der Mittelregion lokalisiert. Im Weiteren wurde eine neue Interaktionsdomäne im C- Terminus von CFHR5 identifiziert. Die Untersuchungen deuten darauf hin, dass CFHR5 den Alternativen Weg des Komplement-systems über die Interaktion mit Properdin und C3b auf modifizierten körpereigenen Zellen aktiviert, und so die nicht- inflammatorische Beseitigung der veränderten Partikel durch Phagozytose gewährleistet. Die CFHR5- Hybridproteine deregulieren das Komplementsystem, indem sie die Komplementaktivierung verstärken und können so zur Schädigung der Nieren führen. Bis die zielgerichtete Hemmung der C3- Konvertase als Therapie zur Verfügung steht, sollte eine Komplementmodulation mit dem Antikörper Eculizumab versucht werden.