Cell-type specific role of phosphoinositide 3-kinase gamma in inflammatory-induced cholestasis

Beretta, Martina GND

Sepsis is a life-threatening organ dysfunction caused by a dysregulated host response to infection. Mounting evidence indicates that the liver plays a key role in both the initiation and the promotion of MOF during sepsis. Among all liver functions, the hepatic formation and secretion of bile is critical to survival and is easily disrupted in septic conditions. Systemic inflammation negatively affects these delicate processes, leading to bile accumulation within hepatocytes (cholestasis), severely affecting liver functions and contributing to poor outcomes. Phosphoinositide-3 kinase y (PI3Ky) is recognized as a key contributor to inflammatory stress responses in both immune and non-immune cells. Previous studies showed that knockout mice for PI3Ky were protected from cholestasis in experimental mouse models of polymicrobial sepsis. However, the role of this kinase in liver parenchyma remains unknown. Initial investigations disclosed for the first time that liver parenchymal cells express PI3Ky. Most importantly, both WT primary hepatocytes and cell lines displayed increased PI3Ky expression upon exposure to a proinflammatory cytokine mix (CM), suggesting the involvement of this enzyme in inflammatory stress responses of liver parenchyma. Furthermore, we find that PI3Ky regulates the cellular localization of multidrug resistance-associated protein 2 (Mrp2), thus contributing to the pathogenesis of inflammatory-induced cholestasis. Furthermore, the lack of functional PI3Ky in primary hepatocytes increased the expression of heme oxygenase-1 (HO-1), which is known to exert hepatoprotective effects against inflammation-induced oxidative stress. Overall, our results point out a new cell-type specific role of PI3Ky in inflammatory-stress responses of liver parenchyma. Based on this study, hepatocyte-specific PI3Ky inhibition may represent a novel putative therapeutic strategy for preventing sepsis-induced cholestasis.

Sepsis ist eine lebensbedrohliche, systemische Fehlreaktion des Körpers auf Infektionen. Zunehmende Hinweise deuten auf eine Schlüsselrolle der Leber in der Entstehung und Entwicklung des Sepsis-induzierten multiplen Organversagens (MOV). Zu den essentiellen Leberfunktionen gehört die Produktion und Sekretion der Galle. Systemische Entzündungen stören diesen empfindlichen Prozess und führen zu einer Ansammlung der Galle in Hepatozyten (Cholestase). Cholestase während der Sepsis beeinträchtigt die Funktion der Leber nachhaltig und verschlechtert die Prognose. Das Signalprotein Phosphoinositid-3 Kinase γ (PI3Kγ) gilt als wesentlicher Mediator der Entzündungsreaktion von Immunzellen sowie Parenchym- und Epithelzellen. Frühere Studien zeigen, dass PI3Kγ Knockout Mäuse während einer polymikrobiellen Sepsis vor Cholestase geschützt sind. Die genaue Rolle dieser Lipid-Kinase im Parenchym der Leber ist jedoch noch unbekannt. Die Untersuchungen zeigten erstmalig eine PI3Kγ Expression in Zellen des Leberparenchyms. In Hepatozyten der Wildtyp-Mäuse und in den Zelllinien wurde eine erhöhte PI3Kγ Expression nach Exposition durch einen pro-inflammatorischen Zytokin-Mix beobachtet. Weitere Ergebnisse zeigen, dass PI3Kγ die zelluläre Lokalisation von Multiresistenz-assoziierten Protein 2 (Mrp2) zu regulieren scheint und dadurch an der Pathogenese einer entzündungs-induzierten Cholestase beteiligt ist. Ferner führte der Mangel an PI3Kγ in primären Hepatozyten zu einer Erhöhung der Expression von Hämoxygenase-1 (HO-1), welche einen protektiven Effekt auf Hepatozyten bei entzündungs-induziertem oxidativen Stress hat. Insgesamt weisen die Ergebnisse dieser Studie auf eine neue zelltypespezifische Rolle von PI3Kγ während einer Entzündungsreaktion des Leberparenchyms hin. Die spezifische Inhibition von PI3Kγ in Hepatozyten könnte eine neue therapeutische Strategie zur Prävention einer Sepsis-induzierten Cholestase darstellen.



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Beretta, Martina: Cell-type specific role of phosphoinositide 3-kinase gamma in inflammatory-induced cholestasis. Jena 2018.

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