The complex role of the immunoproteasome in E. coli-induced immune responses in macrophages

Assmann, Cora GND

Das Immunoproteasom (IP) ist ein multiproteolytischer Proteinkomplex, der während einer Infektion gebildet wird um die Proteinhomöostase der Zelle aufrechtzuerhalten. Bisherige Studien haben die Bedeutung des IPs in viralen Infektionen erforscht. Hingegen ist bisher wenig bekannt über die Rolle des IPs in der antibakteriellen Immunantwort. Die vorliegende Dissertation untersuchte erstmals die Rolle des Immunoproteasoms in Makrophagen bei einer bakteriellen Infektion. Um ein umfassendes Verständnis zu gewinnen, wie das IP wichtige Makrophagen-Effektorfunktionen moduliert, wurden primäre murine IP-K.O. Makrophagen sowie relevante bakterielle Stimuli, wie LPS und E. coli, verwendet. Die Ergebnisse der Arbeit zeigen, dass das IP an zahlreichen fundamentalen Makrophagen-Effektorfunktionen beteiligt ist. Als Antwort auf bakterielle Reize weisen IP-K.O. Makrophagen ein verändertes Sekretionsmuster wichtiger Zytokine / Chemokine, wie z. B. IFNγ, IL-1β, IL-6 und CCL4 auf. In diesem Zusammenhang zeigen gleiche Zytokin- / Chemokin-Genexpressionsmuster sowie eine unveränderte proximale TLR4-Signaltransduktion, dass das IP die Zytokin- / Chemokin-Antwort ausschließlich auf post-transkriptionaler Ebene reguliert. Darüber hinaus belegen die Daten der Studie, dass die Phagozytose von Bakterien nicht vom IP reguliert wird. Hingegen könnte das extrazelluläre Abtöten von Pathogenen gestört sein, da IP-defiziente Makrophagen eine reduzierte Sekretion von Stickstoffmonoxid nach Stimulation mit LPS und E. coli aufweisen. Aufgrund erhöhter Zelltodraten sowie intrazellulärer Akkumulation von reaktiven Sauerstoffspezies in IP-K.O. Makrophagen, als Antwort auf bakterielle Reize, kommt die Dissertation weiterhin zu dem Schluss, dass das Fehlen der IP-Aktivität zu einer verminderten Stresstoleranz von Makrophagen bei Bakterieninfektionen führt. Zusätzlich zu der gezeigten Bedeutung bei der angeborenen antibakteriellen Immunantwort weisen die Daten darauf hin, dass das IP die Fähigkeit von Makrophagen reguliert, die adaptive T-Zell-Antwort zu aktivieren. Die Oberflächenexpression von MHC-I und die des T-Zell kostimulatorischen Moleküls CD86 ist in IP-K.O. Makrophagen reduziert, was zu einer gestörten Makrophagen-vermittelnden T-Zell-Aktivierung bei bakteriellen Infektionen führen könnte. Zusammenfassend zeigt die vorliegende Dissertation, dass das IP eine wichtige Rolle bei der Regulation von angeborenen und adaptiven Makrophagen-Effektorfunktionen während bakterieller Infektionen spielt.

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Assmann, Cora: The complex role of the immunoproteasome in E. coli-induced immune responses in macrophages. Jena 2018.

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