Funktionelle Charakterisierung und prognostische Bedeutung von Dectin-1-Varianten für das Auftreten infektiologischer Komplikationen bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie

Fischer, Mike GND

Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) sind anfällig für lebensbedrohliche Infektionen, vor allem infolge der toxischen Chemotherapie. Insbesondere invasive Pilzinfektionen (IPI) in der Lunge sind häufig und stellen eine erhebliche Komplikation dar. Eine Schlüsselrolle in der Erkennung und Abwehr von Pilzerregern nimmt der Immunrezeptor Dectin-1 ein. Polymorphismen (SNPs) im Dectin-1-Gen sind mit einer erhöhten Anfälligkeit für IPI assoziiert. Neben genetischen Variationen von Dectin-1 existieren die zwei funktionell relevanten Proteinisoformen A und B. Isoform A ist gekennzeichnet durch eine zusätzliche glykosylierte, extrazelluläre Domäne. Es wurde zunächst der Zusammenhang von Dectin-1-SNPs hinsichtlich der Häufigkeit von IPI nach Chemotherapie bei 186 AML-Patienten untersucht. Träger des G-Allels des Dectin-1-SNPs rs7309123 hatten ein signifikant erhöhtes Risiko für die Ausprägung einer IPI. Weiterhin erfolgte eine vergleichende Charakterisierung der beiden Dectin-1-Proteinisoformen A und B auf Basis von Zellkulturmodellen. Isoform A zeigte hierbei ein etwa zehnfach höheres Proteinlevel in der Plasmazellmembran und steht in Abhängigkeit zu dessen Glykosylierungsstatus. Demgegenüber konnte eine selektive Induktion des proinflammatorischen Zytokins Interleukin-6 (IL-6) durch Isoform B gezeigt werden. Analysen ergaben die Heraufregulation von Isoform B in ex vivo differenzierten Makrophagen und dendritischen Zellen. Die vorliegende Arbeit zeigt erstmalig die Assoziation von Dectin-1-Genotypen mit einer erhöhten Anfälligkeit für IPI bei AML-Patienten nach Chemotherapie. Die Erkenntnisse können zu einer besseren Risikostratifizierung beitragen. Weiterhin wurde der substanzielle Zusammenhang der Glykosylierung von Isoform A mit der Lokalisation in der Plasmazellmembran dargestellt. Die Isoform B-spezifische Induktion von IL-6 und die selektive Heraufregulation in verschiedenen Phagozytentypen deuten auf eine eigenständige funktionelle Rolle von Isoform B hin.

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Fischer, Mike: Funktionelle Charakterisierung und prognostische Bedeutung von Dectin-1-Varianten für das Auftreten infektiologischer Komplikationen bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie. Jena 2018.

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