Totalsynthese von Urukthapelstatin A und von Sirtuin-Modulatoren

Schwenk, Sebastian GND

Im Rahmen dieser Dissertation wurde eine stereoselektive Totalsynthese des makrozyklischen Naturstoffes Urukthapelstatin A sowie dessen E-Isomer entwickelt. Für die Darstellung der Synthesebausteine wurden ausschließlich α-Aminosäuren verwendet. Die Oxazole wurden durch biomimetische Zyklisierung der Seitenketten, die Thiazole über Aza-Wittig-Reaktion aus den entsprechenden β-Azidoestern sowie anschließende Oxidation dargestellt. Der peptidische Bereich des Naturstoffes konnte mittels Peptidfestphasensynthese erhalten werden. Durch den modularen und flexiblen Aufbau der Synthese wird ein effizienter Zugang zu einer Vielzahl an Derivaten dieses Sekundärmetaboliten ermöglicht. Die Schlüsselschritte dieser Synthesestrategie sind die Makrozyklisierung und die anschließende Darstellung des zentralen Thiazols. Diese konnten schrittweise durch Bildung eines β-Azidomakrothiolactons, anschließender Aza-Wittig-Reaktion und Oxidation in sehr guten Ausbeuten realisiert werden. Im finalen Schritt der Synthese von Urukthapelstatin A erfolgte die selektive Eliminierung zum Z- bzw. E-Enamid. Des Weiteren wurden verschiedene Sirtuin-Modulatoren auf Basis des 6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-1-carboxamids EX-527 synthetisiert. Nach der Darstellung des Tetrahydrocarbazolkerns über die Bischler-Möhlau-Indolsynthese wurden weitere Modifikationen am aromatischen Bereich durchgeführt und die Ethylester in Carboxamide überführt. Basierend auf der spontanen Oxidation der Tetrahydrocarbazole durch Luftsauerstoff, wurden einige der Verbindungen gezielt in die entsprechenden Carbazole überführt. Die dargestellten Heterozyklen wurden auf Aktivität und Selektivität gegenüber den Sirtuinen Sirt1, 2 und 3 untersucht.

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Schwenk, Sebastian: Totalsynthese von Urukthapelstatin A und von Sirtuin-Modulatoren. Jena 2017.

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