Altersabhängige Neurogenese im Gyrus Dentatus unter dem Einfluss des Chemokinrezeptors CXCR4

Schultheiß, Clara GND

Während der adulten Neurogenese entstehen Körnerzellprogenitoren, welche in die Subgranularzone des Gyrus dentatus (GD) einwandern und sich daraufhin im inneren Drittel der Körnerzellschicht (KZS) differenzieren. Im Hilus gealterter Mäuse, sowie nach experimentellem Schlaganfall und Epilepsie, konnte beobachtet werden, dass dieser Prozess nicht ordnungsgemäß funktioniert, sondern mit einer ektopen Platzierung neu gebildeter Granularzellen einhergeht. Die Signalwege und Faktoren, welche die Integration neu gebildeter Granularzellen unter physiologischen Bedingungen regulieren, sind jedoch weitestgehend unerforscht. Aufgrund der hohen Expression des Chemokins SDF-1 in der KZS des adulten GD und dessen führende Rolle bei der neuronalen Migration im embryonalen Gehirn, wurde in der vorliegenden Arbeit die Funktion des Chemokins SDF-1 und dessen Rezeptor CXCR4 in der adulten Neurogenese analysiert. Um die Bedeutung des CXCR4-Rezeptors für die postnatale und adulte Neurogenese zu untersuchen, wurden mausgenetischen Modelle verwendet, bei denen Cxcr4 konditional durch Glast-CreER ausgeschaltet wurde. Insbesondere zeigten Mutanten 50 Tage nach Cxcr4-Ablation im reifen Gyrus dentatus eine reduzierte Dichte von DCX+-Zellkörpern und Dendriten, sowie eine reduzierte Dichte von Sox2+- und NeuroD+-neuronalen Vorläuferzellen. Viele unreife Neurone wurden ektop im Hilus und der inneren Molekularschicht nachgewiesen und zeigten zum Teil einen anomal entwickelten Dendritenbaum. Die Beobachtung, dass sich in adulten Mutanten gebildete Neuro-blasten stark zerstreut im GD ansiedeln, legt nahe, dass die Migration der Zellen in Richtung des inneren Teils der KZS durch die SDF-1/CXCR4-Achse gesteuert wird. Nur wenige fehlplatzierte Zellen überlebten dauerhaft als ektope Neurone. Diese Ergebnisse zeigen, dass das CXCR4-signaling den Stammzellpool im GD aufrecht erhält und das innere Drittel der KZS als Differenzierungsbereich für unreife Körnerzellen vorgibt. Des Weiteren zeigten Ergebnisse mit Veränderung der Haltungsbedingungen, dass die Haltung in einer reizreichen Umgebung die Anzahl der Vorläuferzellen im Hippokampus von adulten Mäusen erhöht, wodurch die Neurogenesereduktion nach Cxcr4-Deletion kompensiert werden kann und es zu einer besseren Differenzierung und Integration postmitotischer Zellen kommt. Alles in allem stellen die gewonnen Erkenntnisse einen weiteren Schritt zum Verständnis der Faktoren und Regulationsmechanismen, welche die adulte Neurogenese in vivo kontrollieren, dar.

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Schultheiß, Clara: Altersabhängige Neurogenese im Gyrus Dentatus unter dem Einfluss des Chemokinrezeptors CXCR4. Jena 2017.

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