Studien zur Beladungskapazität kolloidaler Formulierungen

Holzschuh, Stephan GND

Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit Transfererscheinungen liposomaler Formulierungen, indem sie die Freisetzung eines lipophilen Wirkstoffes aus der Liposomenmembran untersucht. Im ersten Teil liegt der Fokus auf der zeitabhängigen in vitro-Interaktion mit humanen Plasmaproteinen. Hierfür wurde an der AF4 eine Methode entwickelt, die eine inkubierte Liposomen-Plasma-Mischung in die für den Transfer relevanten Fraktionen – Albumin, HDL, LDL und Vesikel – fraktioniert. Die Messung der Wirkstofffreisetzung erfolgte über eine radioaktive Markierung. Zeitgleich wurde die Stabilität der Vesikel untersucht, in dem die zeitabhängige Verteilung eines entsprechenden radioaktiven, lipophilen Markers gemessen wurde. Zur Anwendung kamen hierfür Cholesterololeylether (COE) und unterschiedliche DPPC-Label. Die jeweiligen Vor- und Nachteile der Label werden dargestellt. Die Wirkstofffreisetzung der lipophilen Modellsubstanz Temoporfin (mTHPC) war abhängig von der Membranzusammensetzung. Diese Effekte wurden in einem mathematischen Modell beschrieben. Im zweiten Teil wurde an der Langmuir-Filmwaage eine weitere Methode angewandt, mit der der Transfer des Wirkstoffes an eine Modellmembran – einem POPC-Monolayer – untersucht werden sollte. Dabei konnte festgestellt werden, dass mTHPC innerhalb weniger Minuten zwischen den Membranen austauscht. Selbiges Phänomen konnte noch schneller für weitere, weniger lipophile Wirkstoffe beobachtet werden. Liposomale Formulierungen dieser Wirkstoffe wurden ebenfalls an der AF4 auf ihr Verhalten in humanem Plasma untersucht. Im Gegensatz dazu wurden für den Transfer von Cholesterol Halbwertszeiten über einer Stunde gemessen.

The present work deals with transfer phenomena of liposomal formulations, as it examined the release of a lipophilic drug from the liposome membrane. In the first part, the focus was on the time-dependent in vitro-interaction with human plasma proteins. Therefore, a method was developed employing Asymmetrical Flow Field-Flow Fractionation (AF4) technology to fractionize the liposome-plasma mixture, into the relevant transfer fractions - albumin, HDL, LDL and vesicles, after incubation for various time points. The drug release was measured using a radioactive label. At the same time the stability of the vesicles was examined by measuring the time-dependent distribution of a corresponding radioactive lipophilic marker. For this, cholesteryl oleyl ether (COE) and different DPPC-labels were applied. The advantages and disadvantages of both labels are summarized. Release of the lipophilic model drug temoporfin (mTHPC) was dependent on the composition of the membrane. These effects were described in a mathematical model. In the second part, Langmuir film-balance was applied as an additional method to measure the transfer of a lipophilic drug to a model membrane. Here, this model membrane was formed by a phospholipid monolayer (POPC). It could be observed that liposomal mTHPC exchanged within minutes between the membranes. The same phenomenon was observed even faster for other, less lipophilic active ingredients. Liposomal formulations of these drugs were also examined using AF4 to study their behavior in human plasma. In contrast, half times of more than one hour were measured for the transfer of cholesterol from liposomal membrane to the monolayer.

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Holzschuh, Stephan: Studien zur Beladungskapazität kolloidaler Formulierungen. Jena 2017.

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