Die Ubiquitinierung humaner Nitrilase 1

Baumann, Bettina GND

Die Entdeckung der humanen Nitrilasen folgte aus der Charakterisierung des Tumorsuppressorproteins Fhit und des NitFhit-Fusionsproteins aus Invertebraten (Pekarsky et al., 1998). Bisher gibt es nur wenige Publikationen zur Rolle und Funktion humaner Nitrilasen. In der eigenen Arbeitsgruppe konnte gezeigt werden, dass Nitrilase 1 (Nit1) mit β-Catenin interagiert und als Repressor der -Catenin-vermittelten Transkription im kanonischen Wnt-Signalweges fungiert (Mittag et al., 2016). Der Wnt-Signalweg spielt eine wichtige Rolle in Entwicklungsprozessen und ist in einer Vielzahl von Krebserkrankungen fehlreguliert. Wie Nit1 in den Kern transloziert, ist bisher noch nicht geklärt worden. Durch posttranslationale Modifikationen (PTMs) werden Proteine nach ihrer Synthese beeinflusst. Bei der Ubiquitinierung wird das in eukaryontischen Zellen ubiquitiär vorkommende Polypeptid Ubiquitin kovalent an das Zielprotein gebunden. Diese Verknüpfung erfolgt durch eine von 3 Enzymgruppen katalysierte sequentielle Abfolge von Reaktionen (Hershko und Ciechanover, 1998; Pickart 2001). Je nachdem, wie viele und in welcher Art die Ubiquitin-Moleküle am Zielprotein gebunden sind, können die Aktivität/Funktion oder Lokalisation des Proteins durch die Ubiquitinierung beeinflusst werden. Daher sollte in dieser Arbeit untersucht werden, ob Nit1 durch Ubiquitinierung modifiziert wird und welchen Einfluss diese Modifikation auf die Lokalisation und Funktion von Nit1 hat. Ausgehend von einem positiven Befund sollten potentielle Ubiquitinierungsstellen in Nit1 identifiziert und anschließend durch ortsspezifische Mutagenese verändert werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass humane Nit1 ubiquitiniert wird und dass das Lysin an Position 125 eine Ubiquitinierungsstelle darstellt. Als mögliche physiologische Auswirkungen dieser posttranslationalen Modifikation im Falle von Nit1 konnten eine Beeinflussung auf die Repressorfunktion im Wnt-Signalweg und eine verstärkte Kerntranslokalisation beobachtet werden.

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Baumann, Bettina: Die Ubiquitinierung humaner Nitrilase 1. Jena 2016.

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