Evolutionary conserved breakpoints in Old and New World monkeys and their relation to fragile sites observed in Homo sapiens

Fan, Xiaobo GND

Evolutionary conserved breakpoints (ECBs) in Old World Monkeys (OWMs) and New World Monkeys (NWMs) are localized in particular chromosomal bands and prone to breakage during the phylogeny. Similarly, fragile sites (FSs) are specific regions in Homo sapiens (HSA) which can be induced to form gaps or breaks. Notably, FSs can be involved in chromosomal rearrangements in cancer, owing as targets of carcinogens; also FSs have been positively correlated with breakpoints of constitutional rearrangements in human. Thus, a comparative study of the relation of ECBs and FSs is necessary to uncover the common underlying principles of chromosomal alterations in human diseases and evolution. Chromosomal homologies of HSA and OWMs/NWMs have previously been studied by chromosome banding and fluorescence in situ hybridization (FISH). However, due to limitations in resolution of such techniques, in this study I applied for the first time multicolor banding (MCB) probe sets complemented with selected locus-specific and heterochromatin specific probes to characterize ECBs in Hylobates lar, eight OWMs and four NWMs. Thus, numerous new ECBs were characterized for the first time in detail, and centromeric positions in several species could be redefined. Also the results showed that the monkey chromosomes homologous to human #3, #7 and #9 presented enhanced rates of ECBs both in OWMs and NWMs. ECBs of NWMs and OWMs could be followed during evolution and aligned with FSs observed in HSA. Most interestingly more than 60% of ECBs co-localized with known FSs and ~70% of ECBs corresponded to breakpoints that can be observed in human disorders. For medical field this data is important as FSs now clearly were aligned on molecular level with ECBs. In other words the disease associated chromosomal defects, seem at least in parts be due to breakage prone regions of the mammalian genome.

Evolutionär konservierte Bruchpunkte (ECBs) in Alt-(OWMs) und Neuweltaffen (NWMs) sind in bestimmten chromosomalen Banden lokalisiert und anfällig für Bruchereignisse. Weiterhin gibt es sog. fragile Sites (FSs) die in bestimmten Regionen unter entsprechender Induktion im Genom von Homo sapiens (HSA) auftreten können. Bemerkenswert ist, dass FSs mitkrebsassoziiertem Chromosomenaberrationen assoziiert wurden; außerdem wurden FSs auch schon positiv mit konstitutionellen Bruchpunkten von HSA korreliert. Somit ist eine vergleichende Studie über die Beziehung von ECBs und FSs dringend erforderlich, um gemeinsame zugrundeliegenden Prinzipien von chromosomalen Veränderungen beim Menschen und innerhalb der Evolution aufzudecken. Chromosomale Homologien von HSA und OWMs/NWMs wurden bereits früher mittels Chromosomenbänderungsanalyse und Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) untersucht. Ich in hier erstmals das hierfür besser geeignete multicolor-banding (MCB), ergänzt durch ausgewählte lokus- und Heterochromatin spezifische Sonden zur ECB-Charakterisierung einsetzte; und zwar bei Hylobateslar, acht OWMs und vier NWMs. Durch diesen Ansatz wurden zahlreiche neue ECBs erstmals detailliert charakterisiert und Zentromer-Positionen bei verschiedenen Spezies neu definiert. Darüber hinaus zeigten die Ergebnisse, dass diejenigen Affen-Chromosomen die homolog zu den Menschlichen #3, #7 und #9 sind, erhöhte Raten an ECBs sowohl in OWMs und NWMs aufwiesen. Interessanterweise kolokalisierten mehr als 60% der ECBs mit bekannten FSs und ~70% der ECBs entsprachen Bruchpunkten, die in bei menschlichen Erbkrankheiten beobachtet werden können. Für den medizinischen Bereich sind diese Daten deshalb wichtig weil FSs nun erstmals auf molekularer Ebene mit ECBs in Zusammenhang gebracht werden konnten. Mit anderen Worten, die krankheitsassoziiertem Chromosomendefekte scheinen zumindest teilweise aufgrund von bruchanfälligen Regionen des Säugetiergenoms zu entstehen.

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Fan, Xiaobo: Evolutionary conserved breakpoints in Old and New World monkeys and their relation to fragile sites observed in Homo sapiens. Jena 2016.

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