Hemmung der Neuraminidase von Streptococcus pneumoniae im Synergismus mit Influenza-A-Viren

Walther, Elisabeth GND

Bakterielle Sekundärinfektionen mit Streptococcus pneumoniae folgen häufig auf eine Influenzavirusinfektion. Beide Pathogene exprimieren strukturell-ähnliche Neuraminidasen (NA). Da die Bedeutung der NA als bakterieller Virulenzfaktor für den Synergismus bisher wenig bekannt ist, befasst sich die Dissertation intensiv mit der Rolle der bakteriellen NA und prüft deren Eignung als Target für die Therapie mit neuen NA-Inhibitoren (NAI) sowie Oseltamivir und Zanamivir. Alle untersuchten klinischen Isolate exprimieren NanA und zu 96 % NanB. Neben dem genetischen Nachweis ließ sich auch die Enzymaktivität ermitteln. Im Verlauf der Arbeit wurde die neue Wirkstoffklasse der Azo-Verbindungen durch Computermodellierungen als potenzielle NAI identifiziert. Fünf der 18 Substanzen inhibierten sowohl die Virusreplikation als auch die bakterielle NA. Zusätzlich konnte ein leichter Effekt der Substanzen auf das Bakterienwachstum und die Biofilmbildung ermittelt werden. Um die Rolle der bakteriellen NA im letalen Synergismus mit Influenzaviren zu simulieren, wurde ein In-vitro-Koinkubationsmodell etabliert. Die rekombinant hergestellten NanA und NanB erhöhten den Virusertrag sowie die virale Ausbreitung, d. h. sie unterstützten die virale NA beim „Abschneiden“ der Viruspartikel. Bei Zugabe von Oseltamivir ergab sich eine Reduzierung des viralen Titers und der Virusausbreitung sowohl in Ab- als auch in Anwesenheit beider NA. Bei Zanamivir war dieser Hemmeffekt nicht zu ermitteln. Daraus folgt, dass NanA die Funktion der viralen NA übernehmen kann, wenn diese durch Zanamivir blockiert ist. Abschließend wurden die neuen NAI im Koinkubationsmodell getestet. Zwei der Azo-Verbindung stellten sich auch in Anwesenheit von NanA als sehr wirksam heraus. Das In-vitro-Koinkubationsmodell eignet sich somit sehr gut, um neue NAI zu identifizieren, die gegen virale und bakterielle NA wirken. Mit diesen Substanzen könnten sich bakterielle Sekundärinfektionen besser bekämpfen lassen.

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Walther, Elisabeth: Hemmung der Neuraminidase von Streptococcus pneumoniae im Synergismus mit Influenza-A-Viren. gw 2015.

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