Der Einfluss des Ca2+-aktivierten K+-Kanals KCa3.1 und spannungsunabhängiger Ca2+-Kanäle auf die Ca2+-Homöostase in humanen Melanomzellen

Friebel, Kristin

Der Schwarze Hautkrebs (malignes Melanom) ist eine aggressive Krebsform mit steigender Inzidenz. Neue Therapiekonzepte basieren auf der Intervention an Signalwegen die zur Entartung von Zellen führen. Dauerhafte therapeutische Erfolge wurden beim metastasierten Melanom bisher durch schnelle Resistenzbildung verhindert. In der vorliegenden Arbeit wurde die Ca2+ Homöostase von Melanomzellen untersucht, um den Einfluss cytosolischer Ca2+ Ionen auf Zellfunktionen wie Proliferation, Migration oder Apoptose besser zu verstehen und neue therapeutische Targets zu identifizieren. Für den calciumaktivierten K+-Kanal KCa3.1 war bereits eine Förderung der Zellproliferation bekannt. In dieser Arbeit wurde in vier untersuchten Melanomzelllinien ein KCa3.1 Strom elektrophysiologisch nachgewiesen. Es wurde gezeigt, dass KCa3.1-Expression zu einer erhöhten cytosolischen Ca2+ Konzentration führt. Während K+-Kanäle den Ca2+ Einstrom indirekt fördern können, waren eigentliche Ca2+ Kanäle in Melanomzellen bisher kaum bekannt. Es konnte nun eine funktionelle Expression von calcium release activated calcium (CRAC)-Kanälen nachgewiesen werden. Wegen ihrer ubiquitären Expression erscheinen diese Kanäle aber therapeutisch weniger relevant. Eine Suche nach Ca2+ Kanälen der TRP (transient receptor potential)-Familie ergab für die TRPC-Familie keine Hinweise auf Expression im Melanom. Dagegen konnte der Kanal TRPV4 sowohl auf mRNA-Ebene als auch funktionell durch Calcium Imaging nachgewiesen werden. TRPV4 Agonisten (4α PDD, GSK1016790A) lösten einen starken Ca2+ Einstrom in Melanomzellen aus der mit dem TRPV4 Blocker HC 067047 inhibierbar war. In Zellkultur-Experimenten reduzierte HC 067047 die Zellproliferation und Migration. Diese Arbeit zeigte für zwei Ionenkanäle, dass sie die Ca2+ Homöostase von Melanomzellen beeinflussen und onkogene Zelleigenschaften fördern können. KCa3.1 und TRPV4 sind damit interessante Kandidaten für eine therapeutische Intervention beim metastasierten Melanom.

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Friebel, Kristin: Der Einfluss des Ca2+-aktivierten K+-Kanals KCa3.1 und spannungsunabhängiger Ca2+-Kanäle auf die Ca2+-Homöostase in humanen Melanomzellen. 2015.

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