Einfluss von Häm und Hämabbauprodukten auf die zerebrale Gefäßreaktibilität im visuellen Kortex der Maus

Jörk, Alexander

Der zerebrale Vasospasmus ist neben der Rezidivblutung und dem Hydrozephalus die häufigste Komplikation einer Subarachnoidalblutung und mit einer charakteristischen Latenzzeit von 4 bis 7 Tagen nach dem initialen Blutungsereignis bei bis zu 60% der Patienten nachweisbar. Trotz Verbesserungen in der Diagnostik mittels Angiographie und transkranieller Duplexsonographie sind die zugelassenen Behandlungsmöglichkeiten einer sekundären symptomatischen Ischämie sowie die prophylaktischen Maßnahmen zur Neuroprotektion schnell ausgeschöpft, sodass die zerebrale Minderperfusion fortwährend die Mortalitätsrate nach einer Subarachnoidalblutung bestimmt. Die detaillierte Aufklärung der Ätiologie und Pathophysiologie des zerebralen Vasospasmus ist deshalb für Entwicklung neuer therapeutischer Optionen unerlässlich und wird aus klinischer Sicht mit besonderem Interesse verfolgt. Neben der nachgewiesenen Assoziation zwischen zytokinvermittelter Entzündungskaskade und zerebralem Vasospasmus kommt den Abbauprodukten des Hämoglobins seit der Identifikation von vasoaktiven Derivaten des Bilirubinabbaus im Liquor von Patienten mit Gefäßspasmen eine Schlüsselrolle in der Pathogenese zu. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war, die Wirkung der dem perivaskulären Hämatom entstammenden Blutabbauprodukte auf den Gefäßtonus zu untersuchen. Hierzu wurde ein in vitro-Modell zur Untersuchung der Vasoreaktibilität intrakortikaler Arteriolen im akuten Hirnschnitt der Maus etabliert. Die Nutzung der Nahinfrarot-Videomikroskopie mit differentiellem Interferenzkontrast ermöglichte die Dokumentation der zeitlichen Änderung des Gefäßdurchmessers nach Applikation von Häm und Hämabbauprodukten. In Abhängigkeit von einer pharmakologisch induzierten Gefäßvorspannung folgte auf die Applikation von Hämin als eisenhaltiges Protoporphyrin und zugleich Ausgangsprodukt des Häm-Katabolismus eine progrediente langanhaltende Vasokonstriktion. Unter Berücksichtigung eines konsequenten Lichtschutzes induzierten auch Bilirubin-Oxidationsprodukte (BOXes) in drei Aufreinigungsstufen eine Verengung des arteriolären Durchmessers in der Schicht 2/3 des visuellen Kortex von C57BL/6 Wildtyp-Mäusen. Dabei konnte erstmals ein Unterschied in der Vasoaktivität der beiden Isomere BOX A und BOX B nachgewiesen werden. Aufgrund des starken vasokonstriktorischen Effekts nach Applikation der BK-Kanal-Inhibitoren Paxilline oder Iberiotoxin sowie infolge des Ausbleibens einer Gefäßreaktion nach Paxilline- oder BOX A-Gabe in Hirnschnitten von Slo1-/- Knockout-Mäusen kann einerseits angenommen werden, dass die Kalzium-aktivierbaren Kaliumkanäle (BK-Kanäle) eine zentrale Rolle in der Regulation des Vasotonus und Kontrolle des Gefäßwiderstands intrakortikaler Arteriolen einnehmen. Andererseits bekräftigen die gewonnen Daten die Kernaussagen vorheriger Studien, wonach die BK-Kanäle eine messbare BOXes-Sensitivität aufweisen. Zusätzlich konnte eine Paxilline-induzierte Verengung der Arteriolen auf dem Hintergrund von Tetrodotoxin gezeigt werden, sodass der Einfluss neuronaler Netzwerkaktivität auf den Gefäßtonus ausgeschlossen werden konnte. Aus den Ergebnissen der vorliegenden Studie kann geschlussfolgert werden, dass die Oxidationsprodukte des Bilirubins sowie Hämin vasokonstriktiv an vorgespannten Arteriolen wirken und der klinisch manifeste zerebrale Vasospasmus wahrscheinlich das gesamte intrakranielle, arterielle Stromgebiet umfasst. Darüber hinaus spricht die konstante Gefäßantwort der BK-Kanal-Inhibitoren Paxilline und Iberiotoxin als auch der Abbauprodukte des Hämoglobins für eine Beteiligung der BK-Kanäle an der Entstehung des zerebralen Vasospasmus.

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Jörk, Alexander: Einfluss von Häm und Hämabbauprodukten auf die zerebrale Gefäßreaktibilität im visuellen Kortex der Maus. 2015.

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