Androgen-regulation of sepsis response : beneficial role of androgen receptor antagonists

Röll, Daniela

Sepsis ist definiert als Wirtsreaktion auf eine systemische Infektion und zählt weltweit zu den führenden Gründen von Morbidität und Mortalität. Therapeutische Strategien beschränken sich auf rasche und adäquate antibiotische Intervention und supportive Maßnahmen. Epidemiologische Studien belegen im Hinblick auf das Überleben einer Sepsis einen Geschlechterdimorphismus, wobei Frauen im Vergleich zu Männern eine niedrigere Mortalität aufweisen. Dieser Geschlechterunterschied bei der Sepsis-Antwort tritt auch in Tiermodellsystemen auf. Erste Hinweise assoziieren die Geschlechtsspezifität mit den unterschiedlichen Einflüssen von Sexualhormonen auf das Immunsystem. In Tierversuchen zu Trauma und Hämorrhagie wurde der förderliche Effekt des Androgenrezeptor (AR)- antagonisten Flutamid lediglich auf dessen östrogene Wirkung zurückgeführt. Der Einfluss des AR und anderer AR- antagonisten bei der Sepsis wurden dagegen bisher nicht ausreichend analysiert. Hier wurde eine Vielzahl neuer potenzieller AR- liganden funktionell charakterisiert. Dies resultierte in der Identifikation von aktiven antiandrogenen Substanzen, die einen anderen Inhibierungsmechanismus aufweisen, als die bisher klinisch verwendeten. Der Geschlechterdimorphismus wurde zum ersten Mal in dem Tiermodell der Sepsis-Induktion mittels peritonealer Kontamination und Infektion, nachgewiesen. Entscheidend für ein verbessertes Überleben der Männchen waren Substanzen, die simultan den AR inhibieren und die Östrogenrezeptoren aktivieren. Sowohl der neue Antagonist Atrarsäure als auch Flutamid verringerten die Mortalität ohne zusätzliche Antibiotikabehandlung. Beide Substanzen veränderten die Expression von Genen, die Anzahl der Thrombozyten und die Proteinmenge von Hämopexin in Männchen hin zu den gemessenen Parametern in septischen weiblichen Tieren, was möglicherweise zur Überlebensverbesserung beiträgt.

Sepsis is defined as a host response to systemic inflammation and is a leading causes of morbidity and mortality worldwide. Therapeutic strategies are limited to early and appropriate antibiotics and supportive care. Interestingly, epidemiological studies observed a gender dimorphism in severe sepsis with women exhibiting a lower mortality compared to men. This gender difference is also present in rodent sepsis models. Some indications correlate the gender specificity in sepsis response with sexual hormones and their distinct alterations of the immune system. The ameliorating effect of the androgen receptor (AR) antagonist flutamide in rodent models of trauma-hemorrhage was solely connected to its estrogenic activity. However, the role of the AR or other antagonists had not been analyzed yet. Thus in this study it was hypothesized that beside estrogen receptor modulation in addition AR ligands play a role for the sepsis response. Here, a multiplicity of novel potential AR ligands was functionally characterized. The functional analysis led to the identification of antiandrogens exhibiting a different mode of AR inhibition compared to the clinically used drugs. The gender dimorphism was verified for the first time in the rodent sepsis model of peritoneal contamination and infection. Notably, individual compounds that inactivate the AR but activate the estrogen receptors were sufficient to enhance survival of male septic mice. Treatment with either the novel natural AR antagonist atraric acid or flutamide enhanced male sepsis survival even in the absence of antibiotics. Both compounds altered the expression of genes, the platelet counts in the blood and the amount of the scavenging protein hemopexin in male mice towards the levels of females. These changes may contribute to the male beneficial sepsis outcome.

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Röll, Daniela: Androgen-regulation of sepsis response. beneficial role of androgen receptor antagonists. 2015.

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