Die Bedeutung des calciumaktivierten Chloridkanals TMEM16A in vaskulären glatten Muskelzellen

Heinze, Christoph

Der arterielle Blutdruck wird durch das Herzzeitvolumen und den peripheren Widerstand des Gefäßsystems bestimmt. Dieser hängt wesentlich vom Tonus kleiner Arteriolen ab, die ihren Durchmesser durch Kontraktion ihrer glatten Muskelzellen verändern können. Die Kontraktion wird durch eine Membrandepolarisation vermittelt, an dem eine calciumaktivierte Chloridleitfähigkeit beteiligt ist. Die Depolarisation führt über Aktivierung spannungsabhängiger Calciumkanäle zu einer Zunahme der intrazellulären Calciumkonzentration, die wiederum Vorrausetzung für die Kontraktion der Gefäße ist. Verschiedene Studien deuteten darauf hin, dass der calciumaktivierte Chloridkanal TMEM16A die Leitfähigkeit in vaskulären glatten Muskelzellen vermittelt. Ziel dieser Arbeit war es, die Rolle von TMEM16A für die Blutdruckregulation zu untersuchen. Es konnte gezeigt werden, dass TMEM16A nicht gleichmäßig entlang des Gefäßbaums exprimiert ist. Vielmehr zeigte sich eine starke Expression in der Aorta, nicht aber in kleineren arteriellen Gefäßen. Besonders stark ist TMEM16A auch in den kleinsten Arteriolen und präkapillären Gefäßen exprimiert. Die Größe der calciumaktivierten Chloridleitfähigkeit korreliert mit dem Expressionsniveau von TMEM16A. Die gezielte Inaktivierung von TMEM16A in Gefäßmuskelzellen führt zum Verlust dieser Chloridleitfähigkeit. Gefäßmuskelspezifische TMEM16A defiziente Tiere zeigen einem Blutdruckabfall, ohne Veränderungen hormoneller, kardialer oder renaler Parameter aufzuweisen. Zudem war die blutdrucksteigernde Wirkung von Angiotensin II in induzierten Knockout-Tieren deutlich abgeschwächt. Im Gegensatz zur Aorta und kleinen retinalen Arteriolen konnte in Mesenterialgefäßen keine veränderte Gefäßkontraktilität durch konstriktiv wirkende Agonisten beobachtet werden. TMEM16A ist jedoch notwendig für die Kontraktilität peripherer Blutgefäße, denn diese war in isolierten perfundierten Hinterläufen induzierter Knockout-Tiere durch Applikation von U46619 reduziert. Daher könnte TMEM16A ein vielversprechendes pharmakologisches Target für die Behandlung der arteriellen Hypertonie darstellen.

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Heinze, Christoph: Die Bedeutung des calciumaktivierten Chloridkanals TMEM16A in vaskulären glatten Muskelzellen. 2015.

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