Molekulare Funktion des spannungsgesteuerten Natriumkanals hNav1.9

Goral, René Oliver

Das SCN11A-Gen codiert den spannungsgesteuerten Natriumkanal (NaV-Kanal) NaV1.9. Dieser weist die größten Unterschiede hinsichtlich Sequenz und Schaltverhalten innerhalb der NaV-Kanalfamilie (NaV1.1- NaV1.9) auf. Der Kanal kann aufgrund der besonderen Eigenschaften keine Aktionspotentiale auslösen. NaV1.9 wird in Neuronen der Hinterwurzelganglien (DRG) exprimiert und steht mit der Sensibilisierung des Gewebes bei Entzündungsprozessen im Zusammenhang. Eine isolierte Untersuchung heterolog exprimierter NaV1.9-Kanäle war bisher in nicht-neuronalen Zellen unmöglich. Diese ist jedoch notwendig, um die Zusammenhänge zwischen der SCN11A-Mutation L811P und dem gestörten Schmerzempfinden bei Patienten mit congenitaler Analgesie aufzuklären. Dazu wurden Domänen und hNaV1.9-Kanäle mit elektrophysiologischen Methoden in neuronalen und nicht-neuronalen Zellen funktionell untersucht. Der C-Terminus von NaV1.9 wurde als Auslöser der schlechten heterologen Expression von NaV1.9 und als mitverantwortlich für das einzigartige NaV1.9-Schaltverhalten identifiziert. Daher wurde ein NaV1.9-Konstrukt entwickelt, welches in nicht-neuronalen Zellen exprimiert zur pharmakologischen Untersuchung der NaV1.9-Kanäle eingesetzt werden kann. So konnte gezeigt werden, dass die Mutation L811P die Kanalaktivität substantiell erhöht und das Ruhemembranpotential von DRG-Neuronen beeinflusst. Zusätzlich deuten die anderen gestörten Körperfunktionen der Patienten mit L811P-Mutation (Darmmotilität, Motorik, Schwitzen) auf eine abundante physiologische Rolle des NaV1.9-Kanals in vielen Geweben und bei vielen physiologischen Prozessen im Menschen hin. Außerdem könnte NaV1.9 als Zielmolekül in der Schmerztherapie fungieren.

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Goral, René Oliver: Molekulare Funktion des spannungsgesteuerten Natriumkanals hNav1.9. 2015.

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