Fanconi Anämie als Modellsystem zur Kartierung selten auftretender Common Fragile Sites

Wilhelm, Kathleen

Chromosomale Bruchereignisse treten selten spontan und nach Induktion mit Aphidicolin (Aph) gehäuft im Bereich von (Common) Fragile Sites ( (C)FSs ) auf. Besonders häufig werden sie bei Chromosomenbruchsyndromen wie der Fanconi Anämie (FA) beobachtet. Eine Studie der AG Molekulare Zytogenetik (Humangenetik Jena) zeigte, dass über 50% der Brüche im Material von FA-Patienten mit FSs zytogenetisch kolokalisieren. Für einige CFSs konnte zudem die Kolokalisation zu Bruchpunkten, welche Teil von Translokationen humaner Malignome sind, nachgewiesen werden. Zur Aufklärung der Ursache der Fragilität gilt es CFSs auch auf Ebene der DNA-Sequenz zu untersuchen. Hierzu eignet sich die Kombination aus Fluoreszenz in situ Hybridisierung spezifischer DNA-Sonden und anschließender Datenbank-Recherche. Da CFSs in ihrer Häufigkeit variieren, entziehen sich v.a. die selten Exprimierten der Analyse. Im FA-Material weichen die CFSs-Expressionsraten jedoch ab (Schoder 2009). Brüche im Bereich seltenerer CFSs treten in diesem Material häufiger auf als in Aphidicolin-behandelten Suspensionen. Die vorliegende Arbeit überprüfte und nutzte diesen Umstand zur Etablierung der FA als Modellsystem zur molekular-zytogenetischen Kartierung selten auftretender CFSs. Zunächst erfolgte die zytogenetische Analyse der in FA-Material auftretenden Chromatidbrüche. Diese kolokalisierten zu 62,17% mit FSs. Anschließend konnten ausgewählte seltene CFSs des Chromosoms 1 im Material von FA-Patienten kartiert und die Übertragbarkeit der ermittelten Daten im Aphidicolin-inkubierten Material gesunder Probanden überprüft werden. Die Kartierung der CFSs ermöglichte deren Analyse bezügliche des Gehalts an repetitiven DNA-Elementen und der Flexibilität der DNA, um die Fragilität näher zu beleuchten. Hierbei zeigte sich, dass eine individuelle Kombination fragilitätsfördernder Faktoren die Fragilität der einzelnen CFSs zu bestimmen scheint.

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Wilhelm, Kathleen: Fanconi Anämie als Modellsystem zur Kartierung selten auftretender Common Fragile Sites. 2015.

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