Die Wirkung des Sirtuininhibitors Tenovin-1 im Vergleich zu den Histondeacetylaseinhibitoren SAHA und MS-275 auf den RETRA-induzierten Zelltod in p53-mutierten, -Null und -Wildtyp Ewing-Sarkom-Zellen

Focke, Katharina

Das Ewing-Sarkom ist der zweithäufigste primäre Knochentumor im Kindesalter (Balamuth und Womer 2010). Zwar konnte in den letzten Jahrzehnten dank verbesserter Therapiemöglichkeiten das progressionsfreie Überleben erhöht werden, jedoch weist eine metastasierte Erkrankung immer noch eine schlechte Prognose und ein Überleben von maximal 30 % auf (Cotterill et al. 2000). Die in diesem Zusammenhang durchgeführte Forschungsarbeit untersuchte die antineoplastischen Effekte der Behandlung der Histondeacetylase-Inhibitoren (HDACi) SAHA und MS-275 bzw. des Sirtuininhibitors (SIRTi) Tenovin-1 in Kombination mit dem p73-Aktivator RETRA in Ewing-Sarkom-Zellen mit unterschiedlichem p53-Status. RETRA ist ein neuer niedermolekularer Wirkstoff, der die Interaktion zwischen dem mutierten Tumorsuppressorprotein p53 und p73 inhibiert, wodurch das freie p73 seine Tumorsuppressoraktivität entfalten kann (Kravchenko et al. 2008). Zur Untersuchung des Zelltodes wurden zytometrische Analysen, wie die Propidiumjodid-Aufnahme, die Messung des mitochondrialen Membranpotenzials sowie der Caspase-3-Aktivitätstest verwendet. Sowohl in mutierten, Null- und Wildtyp-p53-Zellen konnte durch die Behandlung von RETRA der Zelltod induziert werden. Dieser zytotoxische Effekt konnte in allen Zelllinien durch die jeweilige Applikation mit den HDACi SAHA und MS-275 deutlich gesteigert werden. Hingegen wurde durch die Zugabe des SIRTi Tenovin-1 eine Abschwächung der Zytotoxizität von RETRA in allen Zelllinien beobachtet. Des Weiteren sollten Genexpressionsanalysen des p21, eines Zielgens von p53, einen Aufschluss über den Wirkungsmechanismus der verwendeten Substanzen geben. In meiner Promotion konnte die Verstärkung des RETRA-induzierten Zelltodes durch die Zugabe der HDACi SAHA und MS-275 unabhängig vom p53-Status nachgewiesen werden. Im Vergleich dazu fand durch den Sirtuininhibitor Tenovin-1 eine Abnahme des RETRA-induzierten Zelltodes statt, was eine mögliche tumorsuppressive Funktion der Sirtuine in Ewing-Sarkom-Zellen vermuten lässt. Diese Ergebnisse zeigen die mögliche Verwendung der HDACi SAHA und MS-275, nicht aber Tenovin-1, in Kombination mit RETRA als neue erfolgsversprechende Antitumortherapie des Ewing-Sarkoms auf.

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Focke, Katharina: Die Wirkung des Sirtuininhibitors Tenovin-1 im Vergleich zu den Histondeacetylaseinhibitoren SAHA und MS-275 auf den RETRA-induzierten Zelltod in p53-mutierten, -Null und -Wildtyp Ewing-Sarkom-Zellen. 2015.

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