Molekulare Funktion und Regulation des spannungsabhängigen Natriumkanals NaV1.8

Schirmeyer, Jana

NaV1.8-Kanäle sind spannungsgesteuerte Natriumkanäle, die den Hauptanteil des TTX-resistenten Stromes in DRG-Neuronen vermitteln und so an der Weiterleitung von Schmerzreizen aus der Peripherie beteiligt sind. In dieser Arbeit wurden NaV1.8-Kanäle nach heterologer Expression in Säugerzellen isoliert von anderen NaV-Kanälen in Whole-cell Patch-clamp Experimenten charakterisiert und die molekularen Mechanismen der Funktion und die spezielle zelluläre Regulation des Kanals untersucht. Besonderer Schwerpunkt ist die Untersuchung des für diesen Kanal charakteristischen speziellen Aktivierungsverhaltens. Es wurde hierzu ein vollständiger und systematischer Satz von Chimären aus NaV1.4 und NaV1.8-Kanälen erstellt und charakterisiert. Dabei kamen zudem experimentelle tools wie die Entfernung der schnellen Inaktivierung durch chemische Modifikation des Inaktivierungsmotivs und spezifische Neurotoxine zum Einsatz. Im Rahmen dieser Arbeit werden zwei neue Spleißvarianten von humanen NaV1.8-Kanälen beschrieben und in heterologen Systemen charakterisiert. Der funktionale und pharmakologische Vergleich von NaV1.8 der Ratte und des Menschen ist weiterer Schwerpunkt dieser Arbeit. Die in dieser Arbeit gewonnenen Daten liefern eine detaillierte Analyse der Funktionsweise von NaV1.8-Kanälen in rekombinanten Systemen. Insbesondere wurde dazu beigetragen, die mechanistischen Ursachen des kanaltypischen Aktivierungsverhaltens aufzuklären und das auch damit verbundene physiologische Regulationspotential bei diesem Kanal herauszustellen. Die vorliegende Dissertation bereitet damit die Basis für weiterführende Untersuchungen von nativen NaV1.8-Kanälen in DRG-Neuronen und trägt entscheidend zum Verständnis der Funktionsweise dieser Kanäle bei.

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Schirmeyer, Jana: Molekulare Funktion und Regulation des spannungsabhängigen Natriumkanals NaV1.8. 2014.

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