Dynamische Optimierung zur Identifikation von Regulationsstrategien des Stoffwechsels

Bartl, Martin

This work analyzes regulatory strategies of metabolic pathways by using a dynamic optimization framework with the quasi-sequential approach. For this purpose it was in a first part necessary to improve the accuracy of state profile approximation and to derive a finite element placement strategy for the quasi-sequential approach. Since the accuracy control is only done in the simulation layer, the nonlinear programming solver need not be restarted and the resulting enhanced accuracy accelerates convergence performance and increases the robustness of the solution to initialization of the parameterised control profiles. The second part consider two studies for the identification of regulatory strategies of unbranched metabolic pathways with the extended quasi-sequential approach: Study A investigates the extent to which transcriptional regulation controls metabolism. With increasing enzyme costs, the optimal regulatory program shifts from a sparse regulation of initial and terminal reactions to a pervasive regulation of all reactions within a pathway. The predicted regulatory strategies were confirmed by a subsystem dependent data analysis of Escherichia coli and can be explained by a trade-off between protein cost minimization and response time optimization due to changes in environmental conditions. Study B investigates the cases where all enzymes are transcriptional regulated. Here it is shown that protein abundance and protein synthesis capacity are key factors that determine the optimal activation strategies. Furthermore, in case of pathways with large differences in protein abundance, complex pathway activation strategies are optimal. Signatures of these pathway activation strategies as well as their dependence on the proposed constraints were confirmed by data analysis for a large number of metabolic pathways in several hundred prokaryotes.

In dieser Arbeit werden optimale Regulationsstrategien von Stoffwechselnetzwerken unter Anwendung der quasi-sequentiellen Methode identifiziert und analysiert. Diese Vorgehensweise setzt Erweiterungen der quasi-sequentiellen Methode voraus, welche im ersten Teil der Arbeit beschrieben werden. Die Erweiterungen betreffen eine Kontrolle der Approximationsgenauigkeit der Zustandsverläufe und eine adaptive Diskretisierung während der Lösung des Optimierungsproblems. Hierbei wurde die Approximationskontrolle in der Simulationsschicht der quasi-sequentiellen Methode realisiert. Dies führt dazu, dass gradienten-basierte Lösungsalgorithmen in ihrer iterativen Lösungsstrategie ungehindert fortfahren können und somit keine Neustarts notwendig sind. Weiterhin verbessert die gesicherte Approximationsgenauigkeit die Konvergenzeigenschaften und erhöht die Robustheit gegenüber den Startwertschätzungen der zu optimierenden Steuerungsprofile.Im zweiten Teil wird die Identifikation von Regulationsstrategien des Stoffwechsels mit den obigen Erweiterungen der quasi-sequentiellen Methode für zwei verschiedene Regulationsszenarien durchgeführt. In Szenario A wird durch die Formulierung von Optimalsteuerungsproblemen untersucht, welche Aufgabe die transkriptionelle Regulation bei der Kontrolle von Stoffwechselnetzwerken übernimmt. Es ergibt sich für steigende Kosten der Enzyme ein Umschalten des optimalen regulatorischen Programms von einer dünn verteilten, transkriptionellen Regulation zu einer umfassenden, transkriptionellen Regulation. Die Vorhersagen dieser regulatorischen Strategien wurden durch eine teilsystem-bezogene Datenanalyse in Escherichia coli überprüft und können durch einen Kompromiss zwischen zu minimierenden Kosten für Proteine und einer optimalen Antwortzeit auf veränderte Umweltbedingungen erklärt werden. In Szenario B wird die Situation untersucht, wo alle Enzyme transkriptionell reguliert werden und sich somit der Fokus auf optimale Aktivierungsstrategien verändert. Dabei ergeben sich, in Abhängigkeit der Proteinmassen und der Proteinsynthesekapazität verschiedene Ausprägungen von optimalen Aktivierungsstrategien. Weiterhin ergeben sich für große Unterschiede in den benötigten Proteinmassen komplexe Aktivierungsstrategien. Die Signaturen dieser Aktivierungsstrategien und auch der Einfluss der Beschränkungen wurden in den Regulationen von vielen Stoffwechselnetzwerken in hunderten Prokaryoten nachgewiesen.

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Bartl, Martin: Dynamische Optimierung zur Identifikation von Regulationsstrategien des Stoffwechsels. 2014.

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