Regulation der Cholesterolbiosynthese als spezifische adaptive Wirtsreaktion in murinen Sepsismodellen

Alisch, Franz GND

Es soll eine Analyse der Regulation der Cholesterolbiosynthese im murinen Lebergewebe für die zwei häufigsten Infektionsfoki bei Sepsis, S. pneumoniae-induzierte Pneumonie und polymikrobielle Peritonitis, erfolgen. Auf Ebene des Transkriptoms werden die für die Regulation der Cholesterolbiosynthese entscheidenden Transkriptionsfaktoren und Enzyme untersucht. Diese Daten werden auf Ebene des Metaboloms durch die Konzentrationen von Synthesezwischenprodukten sowie des Endproduktes Cholesterol in Lebergewebe und Plasma ergänzt und anschließend in einer integrativen Datenanalyse ausgewertet. Dabei soll geklärt werden, ob die Regulation der Cholesterolbiosynthese eine differenzierte adaptive Wirtsreaktion auf die untersuchten Infektionsfoki darstellen kann. Weibliche Mäuse wurden auf zwei experimentelle Gruppen aufgeteilt: pulmonale Infektion durch intra-tracheale Instillation von Pneumokokkenserotypen unterschiedlicher Virulenz und polymikrobielle Peritonitis durch intraperitoneale Injektion einer humanen Faeces-Suspension. Expressionsveränderungen der Zielgene wurden mittels RT-PCR untersucht und Metabolomdaten wurden durch Massenspektroskopie sowie automatisierte Analyse erhoben. Das Pneumoniemodell zeigte in der Auswertung eine konzertierte Hochregulation der Cholesterolbiosynthese. Dabei war das Ausmaß der Regulation abhängig vom verwendeten Erregerserotyp. Bei Peritonitis hingegen zeigte sich eine konzertierte Herabregulation. Daraus lässt sich eine Abhängigkeit der adaptiven Wirtsantwort von Infektionsfokus und Erregerspektrum im Rahmen bei Sepsis ableiten, welche im Pneumoniemodell erregerspezifisch ist. In künftigen klinischen Studien ist daher eine stärkere Berücksichtigung von Infektionsfokus und Erregerspektrum sowie ein engmaschiges Cholesterolmonitoring zu empfehlen, um den pathogenetischen Aspekt in der Entwicklung der Sepsistherapie mehr Bedeutung beizumessen.

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Alisch, Franz: Regulation der Cholesterolbiosynthese als spezifische adaptive Wirtsreaktion in murinen Sepsismodellen. 2014.

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