Einfluss eines spinal applizierten IKK-Inhibitors auf die entzündungsbedingte Übererregbarkeit nozizeptiver Rückenmarkneurone

Gassen, Melanie

Bei Entzündungsreaktionen ist die Phosphorylierung von IκB durch die IκB-Kinase (IKK) der erste Schritt der NF-κB-Aktivierung und der Hochregulierung der NF-κB- abhängigen Gene. Dieser liegt als inaktiver Komplex, gebunden an ein IκB-Protein, im Zytoplasma. Bei entsprechendem Stimulus wird IκB-Protein phosphoryliert. NF- κB wird so freigesetzt, es kommt zur Translokation in den Zellkern und zur anschließenden Gentranskription. Wir entwickelten die Hypothese, dass die Hemmung der IKK zur Hemmung der Hirntzündungsbedingten spinalen Übererregbarkeit von Hinterhornneuronen und damit zur Reduktion im neuronalen Antwortverhalten führt. Um diese Hypothese zu prüfen, führten wir Versuche mittels elektrophysiologischer Ableitungen von nozizeptiven Hinterhornneuronen von narkotisierten Ratten durch. Der spezifische IKK-Inhibitor S1627 wurde direkt spinal appliziert entweder vor oder nach Generierung einer akuten Arthritis im Kniegelenk. Wir konnten zeigen, dass die entzündungsbedingt auftretenden neuronalen Veränderungen im Rückenmark bei spinaler Applikation der Substanz S1627 vor Induktion einer peripheren Entzündung vollständig blockiert werden konnten und schlossen daraus, dass die spinale NF-κB-Aktivierung einen entscheidenden Schritt bei der Entwicklung neuronaler Übererregbarkeit darstellt. Die Hemmung des spinalen NF-κB nach Ausbildung einer peripheren Entzündung und spinalen Übererregbarkeit wiederum führte über einen Zeitraum von 2,5 Stunden nicht zur Abnahme im nozizeptiven Antwortverhalten bei peripherer mechanischer Stimulation. Dieses deutet darauf hin, dass antinozizeptive Effekte des Hemmers bei ausgebildeter peripherer Entzündung eher auf peripherer als auf spinaler Ebene zu erwarten sind und sie nicht abhängig von einer kontinuierlichen NF-κB-Aktivierung auf spinaler Ebene sind. Unsere Daten lassen den Schluss zu, dass sich die Hemmung der IKK als interessante neue Therapieoption gegen Schmerzen bei entzündlichen Erkrankungen und pathologischem Schmerz erweisen könnte. Dies ist von besonderem Interesse, weil die IKK ohnehin eine Schlüsselrolle z.B. bei der rheumatoiden Arthritis spielt. Die rheumatoide Arthritis (RA) zeichnet sich durch eine Entzündung in den Gelenken aus mit Zerstörung von Knorpel und Knochen. Zytokine werden hierbei für den Pathomechanismus verantwortlich gemacht, induziert durch den Transkriptionsfaktor NF-κB. Ziel sollte also in Zukunft sein, in dieser Richtung weitere Forschungsarbeiten vorzunehmen, um spezifische entzündungshemmende Medikamente zu entwickeln mit möglichst wenigen Nebenwirkungen.

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Gassen, Melanie: Einfluss eines spinal applizierten IKK-Inhibitors auf die entzündungsbedingte Übererregbarkeit nozizeptiver Rückenmarkneurone. 2014.

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