Pharmakologische Modulation der Lebenserwartung im Modellorganismus Caenorhabditis elegans durch Induktion des oxidativen Stoffwechsels

Brandstädt, Sven

Unter bestimmten Einflüssen, e.g. Kalorienrestriktion, kann sich die Lebenserwartung tierischer Lebensformen durch eine Induktion der oxidativen Phosphorylierung erhöhen. Die vorliegende Arbeit beschreibt die Etablierung eines Zellkultur-basierenden Screening-Verfahrens, mit dem pharmakologisch interessante Wirkstoffe identifiziert werden, die einen solchen Einfluss imitieren. Im weiteren Verlauf werden die Ergebnisse im Lifespan-Experiment auf den Fadenwurm Caenorhabditis elegans übertragen. Unter einer großen Auswahl von Wirkstoffen, wurde die Gruppe der Fibrate (Clofibrat, Bezafibrat, Fenofibrat) als potenziell lebensfördernd identifiziert. Die Inkubation von Hep G2 Zellen mit einer Konzentration von 100 µM zeigte eine Steigerung des intrazellulären ATP-Gehaltes mit einer Erhöhung des Glukose-Laktat-Ratio nach 24 h, 36 h und 48 h. Alle eingesetzten Fibrate (Clofibrat, Bezafibrat, Fenofibrat) erhöhten hoch signifikant die mittlere und maximale Lebensspanne von C. elegans bei einer Konzentration von 10 µM. Die Untersuchung der Fibrate im Lifespan-Experiment des PPARα- defizienten Homolog nhr-49 (Stämme gk405 und ok2165) zeigte hingegen eine aufgehobene Wirkung, verbunden mit einer teilweise lebensverkürzenden Wirkung. Hieraus ist ersichtlich, dass die lebensverlängernde Wirkung der Fibrate abhängig vom PPARα/ nhr-49 Signalweg ist. Damit ist es gelungen, die pharmakologische Stoffgruppe der Fibrate als eine potenziell lebensverlängernd wirkende Substanzklasse im Modellorganismus C. elegans zu identifizieren. Nachweislich werden diese Effekte über eine agonistische Wirkung auf PPARα vermittelt. In Übereinstimmung mit bereits veröffentlichten Untersuchungen erscheint eine nachfolgende Induktion des mitochochondrialen Stoffwechsels wahrscheinlich, was die Übertragung des Ergebnisses auch auf andere Spezies vermuten lässt.

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Brandstädt, Sven: Pharmakologische Modulation der Lebenserwartung im Modellorganismus Caenorhabditis elegans durch Induktion des oxidativen Stoffwechsels. 2013.

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