Die krankheitsassoziierten Komplement Faktor H-verwandten Plasmaproteine als Regulatoren des angeborenen und erworbenen Immunsystems

Eberhardt, Hannes Uwe GND

Das Komplementsystem stellt einen wichtigen Abwehrmechanismus des angeborenen Immunsystems dar, indem es zum Schutz vor eindringenden Mikroorganismen, zu der Beseitigung von Immunkomplexen und modifizierten Zellen sowie der Modulation der adaptiven Immunität beiträgt. Eine unkontrollierte Komplementaktivierung ist für körpereigene Strukturen schädlich und geht oft mit inflammatorischen Reaktionen einher. Daher wird die Komplementaktivierung durch eine Vielzahl von membrangebundenen und löslichen Regulatoren kontrolliert. Den Hauptregulator der alternativen Komplementaktivierung repräsentiert Faktor H, welcher zusammen mit den Faktor H-verwandten (CFHR) Proteinen CFHR1, CFHR2, CFHR3, CFHR4 und CFHR5 eine Proteinfamilie bildet. In den vergangenen Jahren rückten die CFHR Proteine vermehrt in den Fokus des medizinischen Interesses, da in genomweiten Assoziationsstudien sowie Kohortenstudien eine Krankheitsassoziation diverser CFHR Gene aufgeklärt wurde. Wie die CFHR Proteine funktional an der Pathogenese des hämolytisch urämischen Syndroms (HUS) oder der membranoproliferativen Glomerulonephritis (MPGN) beteiligt sind ist allerdings noch wenig verstanden und aktueller Forschungsgegenstand, wie auch in dieser Arbeit. In der vorliegenden Promotionsarbeit wird erstmals ein MPGN I Patient beschrieben, der eine heterozygote Stoppmutation im CFHR2 Gen trägt. Durch die funktionelle Charakterisierung des CFHR2 Proteins kann gezeigt werden, dass CFHR2 ein neuer Regulator des alternativen Komplementweges darstellt. CFHR2 inhibiert die Aktivität der alternativen C3-Konvertase C3bBb sowohl in der Flüssigphase als auch auf der zellulären Oberfläche. Dabei bindet CFHR2 körpereigene Zellen über Glykosaminoglykane und kann, ähnlich zu Faktor H, zwischen körperfremden und körpereigenen Oberflächen diskriminieren. CFHR2 inhibiert die Komplementaktivierung auch in der terminalen Phase, wobei die Assemblierung bzw. Deposition des terminalen Komplementkomplexes (TCC) verhindert wird. Diese CFHR2 vermittelte Komplementregulation, die bei dem MPGN I Patienten eingeschränkt vorliegt, könnte sich auf den Schutz der glomerulären Basalmembranen auswirken, wodurch die Balance zwischen Aktivierung und Inhibition des Komplementsystems aus dem Gleichgewicht gerät. Das Komplementsystem ist mit der adaptiven Immunität eng vernetzt, u.a. durch die Bindung von C3-Spaltprodukten an den Komplementrezeptor Typ 2 (CR2) die Aktivierung von B-Zellen moduliert wird. In dieser Arbeit wird erstmals eine regulative Wirkung von CFHR Proteinen auf B-Zellen beschrieben. Es wird dargestellt, dass das CFHR3 Protein und nicht CFHR2 die B-Zell Aktivierung beeinträchtigt, indem CFHR3 die Signaltransduktion des B-Zell Korezeptors blockiert und die Freisetzung des sekundären Botenstoffes Ca2+ verhindert. CFHR3 bindet vergleichbar mit dem CR2 an die C3-Spaltprodukte iC3b und C3d(g) und blockiert vermutlich die Interaktion des CR2 Rezeptors mit iC3b bzw. C3d(g). Diese Ergebnisse sind relevant für das Krankheitsbild „deficient for CFHR proteins and factor H autoantibody positive“ (DEAP)-HUS, einer schwerwiegenden Nierenerkrankung, bei der die Defizienz von CFHR3 mit der Generierung von Auto-Ak gegen Faktor H assoziiert ist.

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Eberhardt, Hannes Uwe: Die krankheitsassoziierten Komplement Faktor H-verwandten Plasmaproteine als Regulatoren des angeborenen und erworbenen Immunsystems. 2013.

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