Untersuchung des Einflusses von immunmodulatorischen Zytokinen auf die thermische und mechanische Hyperalgesie während einer Entzündung an der Pfote der Maus

Kümmel, Diana

Ein häufiges klinisches und volkswirtschaftliches Problem der modernen Gesellschaft ist der Entzündungsschmerz, welcher uns in unserer Leistungsfähigkeit und unserem Wohlbefinden beeinträchtigt. Obwohl es potente analgetische Substanzen gibt, sind noch immer viele Patienten nur unzureichend behandelt bzw. werden sie erheblichen Nebenwirkungen der Therapie ausgesetzt. Pro-inflammatorische Zytokine können eine Entzündung auslösen, sie aufrecht erhalten oder Nervenendigungen sensibilisieren, was zum Schmerzempfinden beiträgt oder selbst Schmerz auslöst. Dies war der Anlass für uns, anhand eines Entzündungsmodells mit Knockout-Mäusen für Zytokine und andere immunologische Faktoren Verhaltenstests durchzuführen und die mechanischen und thermischen Schmerzschwellen zu bestimmen. Dafür verwendeten wir ein stumpfes Filament mit ansteigendem Druck (von-Frey-Haar), bzw. konstante Laser-Reize, die Hitzeempfindungen auslösten. Wegzugsbewegungen wurden als Korrelate für schmerzassoziiertes Verhalten ausgewertet, wobei der Parameter Druck für die Veränderung der mechanischen Schwelle und der Parameter Latenz für die Veränderung der thermischen Schwelle analysiert wurden. Das Ausmaß der Entzündung, welche mittels Zymosaninjektion in die linke Hinterpfote induziert wurde, wurde anhand der Pfotenschwellung bestimmt. Nach Auslösen der Entzündung durch Zymosaninjektion bildeten sich die typischen Symptome der Entzündung, Rötung, Schwellung, Funktionseinschränkung und Überwärmung aus. Die rechte Hinterpfote blieb als Referenzpfote unberührt. Die hier untersuchten Zytokine oder Zytokinbestandteile sind Teil der TH1- bzw. TH17-Signalwege und somit von Bedeutung für Entzündungsprozesse. Im Einzelnen wurden IFNγ, IL-17, p35 (IL-12), p19 (IL-23) und TIM-3 untersucht. Dabei wurde sowohl die Wirkung auf Wildtypmäuse getestet, als auch geprüft, ob die Ausschaltung einzelner dieser Zytokine entzündungsassoziiertes Verhalten beeinflussen kann. Die Ausschaltung von IFNγ reduzierte die mechanische und thermische Hyperalgesie nach einer vorherigen Entzündungsinduktion. Bei diesen Tieren konnte durch eine lokale IFNγ-Substitution in die entzündete Pfote eine Zunahme der mechanischen und thermischen Hyperalgesie bewirkt werden. Dagegen brachte eine intraperitoneale, systemische Substitution von IFNγ weniger ausgeprägte Effekte, wenngleich auch hier eine Zunahme der Hyperalgesie beobachtet werden konnte. Wurde IFNγ durch Antikörper neutralisiert, so beobachteten wir eine Abschwächung der Entzündung und eine geringer ausgeprägte mechanische und thermische Hyperalgesie, sofern die Entzündung stark genug war (höhere Zymosandosis). Die Proteine p19 und p35 sind weniger an der Entzündungsausprägung als an der Entstehung von Hyperalgesie beteiligt. Nach Ausschaltung von p19 konnte eine Abschwächung der mechanischen Hyperalgesie gesehen werden, die thermische Hyperalgesie blieb unbeeinflusst. Die Ausschaltung von p35 erbrachte ähnliche Effekte, jedoch war die Abschwächung der mechanischen Hyperalgesie noch geringer. Das Ausschalten von IL-17 führte zu einer deutlichen Abschwächung der Entzündungsausprägung sowie einer schwächeren mechanischen und thermischen Hyperalgesie. Die Ausschaltung des Proteins TIM-3 verstärkte die mechanische Hyperalgesie, schwächte dagegen die thermische Hyperalgesie ab, was auf die Beeinflussung verschiedener Signalwege hindeutet. Insgesamt zeigt die vorgelegte Studie, dass sowohl IFNγ als auch IL-17 neben ihrem Beitrag zur Entzündungsausprägung auch wesentlichen Anteil an der Entstehung mechanischer und thermischer Hyperalgesie haben.

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Kümmel, Diana: Untersuchung des Einflusses von immunmodulatorischen Zytokinen auf die thermische und mechanische Hyperalgesie während einer Entzündung an der Pfote der Maus. 2013.

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