Die Bedeutung von Sequenzvariationen der C-terminalen Erkennungsregionen von CFHR1 und Faktor H bei renalen und retinalen Erkrankungen

Icke, Selina GND

CFHR1, der C5-Konvertase und TCC-Inhibitor, und Faktor H, der C3-Konvertase Inhibitor, teilen fast identische Erkennungsregionen. Diese Arbeit zeigt, dass die ähnlichen Erkennungsregionen, bestehend aus jeweils drei SCR Domänen, einzigartige Eigenschaften in Bezug auf Liganden-Interaktion und Funktion besitzen. Zwei Allelvarianten von CFHR1 existieren, die sich in der ersten Domäne der Erkennungsregion unterscheiden und sich entweder als CFHR1-H36.1YVQ oder als CFHR1-H36.2HLE darstellen. Faktor H nutzt das YVQ Motiv. Darüber hinaus unterscheiden sich CFHR1 und Faktor H durch zwei Aminosäuren in dem letzten C-terminalen SCR der Erkennungsregionen, d. h. SCR5 von CFHR1 und SCR20 von Faktor H. Genetische Veränderungen wie Sequenzvariationen und Defizienzen der Komplementregulatoren spielen eine zunehmende Rolle als Ursache für Funktionsverluste und das Entstehen von Krankheiten. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass Sequenzvariationen wie YVQ-HLE und LA-SV in der C-terminalen Erkennungsregion die Liganden-Interaktion modulieren und die Effektorfunktionen auf zellulären Oberflächen beeinflussen. Im Rahmen der Komplementaktivierung binden CFHR1 und Faktor H koordinativ mit unterschiedlicher Präferenz an C3b und C3d. So definieren Sequenzvariationen sowie die Zusammensetzung der Oberfläche die Kombination der gebundenen Regulatoren und stellen die Intensität der Kontrolle auf C3-/C5- und terminaler Ebene ein und gewährleisten den Schutz von körpereigenen Zellen. Erstmals konnte eine neue Rolle von Faktor H für die Beseitigung von veränderten Zellen beschrieben werden. Faktor H vermittelt die nicht-inflammatorische Beseitigung von veränderten Zellen. Dieser Prozess wurde durch die Interaktion mit mCRP auf veränderten Zellen verstärkt. Die Defizienz von CFHR1 ist mit der Pathogenese verschiedener Erkrankungen assoziiert. Funktionelle Versuche zeigten, welchen Einfluss CFHR1 auf die Komplementregulation hat sowie welche Konsequenzen sich für verschiedene Krankheiten ergeben.

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Icke, Selina: Die Bedeutung von Sequenzvariationen der C-terminalen Erkennungsregionen von CFHR1 und Faktor H bei renalen und retinalen Erkrankungen. 2013.

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