Predicting skin permeability of neutral species and ionic species

Zhang, Keda GND

The skin forms an extremely efficient barrier between internal organs and the external environ-ment, but also provides an attractive administration route. Skin permeability (as log Kp) is a critical parameter for estimating transdermal delivery of chemicals in contact with the skin in pharma-ceutics and cosmetics. Given the fact that measurement of log Kp is quite time-consuming and laborious, various mathematical models based on understanding of the fundamental mechanisms underlying skin permeation have been proposed to estimate the otherwise unavailable log Kp. However, there has been no model up to now for prediction of log Kp of ionic species. In order to solve this problem, we proposed and investigated two potential solutions in this study: one is the Potts-Guy model on the basis of partition parameters in liposome-water systems and molecular volume (MV), and the other is the extended linear free-energy relationship (LFER), which can be used to predict biological membrane permeability of ionic species. In this study, the compounds with a broad structural diversity were selected and their reten-tion factors were measured in liposome electrokinetic chromatography (LEKC), where cerasomes composed mainly of the stratum corneum (SC) lipids and liposomes (POPC80/PS20) were used as the pseudo-stationary phases, respectively. These two negatively charged membrane systems and a neutral immobilized artificial membrane (IAM) system from literature as a surrogate for neutral liposome-water partition were compared with various organic solvent-water partitioning systems using LFERs. It was observed that liposomes display a greatly different chemical environment from those of organic solvents, and no organic solvent can thus provide a general model for lipo-somes in partition processes. What is more, the correlation between the skin-water partition and organic solvent/liposome-water partitions was also investigated. The results show that cerasome exhibits a better chemical similarity with the skin as compared to phospholipid liposomes and all organic solvents. Further, the cerasome-water partition correlates better to skin permeation than other liposome-water partitions and microsomal binding. This is probably due to the unique struc-tures of ceramides that occur in SC and consequently in cerasomes. The log Kp values of nine acid anions and nine base cations were measured in this study. The data were used to construct a LFER equation for skin permeation of neutral species and ionic spe-cies, together with experimental log Kp for both species in literature. The resulting equation, with a R2 value of 0.861 and a SD value of 0.462 log units, can be used to predict log Kp for neutral species and ionic species, as well as partly ionized solutes. The predicted values for the passive permeation of the sodium ion and the tetraethylammonium ion are in good accord with the exper-imental values. It was found that neutral acids and bases are much more permeable than their ion-ized forms, and that the ratio depends on the actual structure. Using the cerasome-water partition as a substitute for the skin-water partition, the effect of ionization of solutes on skin permeation was separated to those on partition and diffusion processes. The poor permeability of ionic species is largely due to slow diffusion through the SC, especially for base cations. In addition, the Potts-Guy model based on the retention factors obtained in cerasome electro-kinetic chromatography (EKC) and MV was discussed. It was found that such a model cannot be applied to predict log Kp for ionic species because MV fails to account for their diffusion through the SC, even empirically. In conclusion, LFER is a very useful tool for predicting skin permeation, not only for neutral species but also for ionic species, whereas the Potts-Guy model may be useful for neutral species but is not applicable for ionic species.

Die Haut bildet eine äußerst effiziente Barriere zwischen dem Körperinneren und der äußeren Umwelt und stellt aber auch einen attraktiven Applikationsweg dar. Die Hautpermeabilität (darge-stellt als log Kp) ist dabei auf dem Gebiet der Pharmazie und Kosmetik ein entscheidender Para-meter, um das transdermale Hautpenetrations- bzw. Hautpermeationsverhalten eines Stoffes nach dermaler Applikation abzuschätzen. Direkte Messungen des log Kp sind zeitaufwendig und müh-sam. In der vorliegenden Arbeit wurden verschiedene, auf dem Verständnis grundlegender Me-chanismen der Hautpermeation basierende, mathematische Modelle vorgeschlagen, um nicht ver-fügbare log Kp-Werte zu generieren. Bisher gab es jedoch kein Modell, um den log Kp von ioni-sierten Molekülen vorherzusagen. Um dieses Problem zu lösen, haben wir in dieser Arbeit zwei Lösungsmöglichkeiten für die Vorhersage von log Kp-Werten geladener Substanzen vorgeschlagen und im Weiteren diskutiert: Zum einen das Potts-Guy-Modell auf der Basis von Verteilungs-parametern in Liposom/Wasser-Systemen und dem Molekülvolumen (MV), zum anderen die er-weiterte lineare freie Energie-Beziehung (linear free energy relationship; LFER), die verwendet werden kann, um die Permeabilität geladener Stoffe durch biologische Membranen vorherzusagen. In dieser Arbeit wurden Verbindungen mit einer breiten strukturellen Vielfalt ausgewählt und ihre Retentionsfaktoren mit Hilfe von Liposom-Elektrokinetik-Chromatographie (liposome electrokinetic chromatography; LEKC) gemessen, wobei Cerasomen, hauptsächlich bestehend aus Lipiden des Stratum corneums (SC), bzw. Liposomen (POPC80/PS20) als pseudostationäre Phase dienten. Diese beiden negativ geladenen Membransysteme sowie ein System aus neutralen künst-lichen immobilisierten Membranen (immobilized artificial membranes; IAM) stellvertretend für eine neutrale Liposomen/Wasser-Verteilung wurden mit verschiedenen Verteilungssystemen zwi-schen organischen Lösungsmitteln und Wasser unter Anwendung der LFER verglichen. Es wurde beobachtet, dass Liposomen eine sich von organischen Lösungsmitteln stark unterscheidende chemische Umgebung besitzen. Daher stellen organische Lösungsmittel kein allgemein gültiges Modell für Liposomen in Bezug auf Verteilungsprozesse dar. Der Zusammenhang zwischen der Haut/Wasser-Verteilung und der organischen Lösungsmittel/Liposom-Wasser-Verteilung wurde ebenfalls untersucht. Die Ergebnisse zeigen, dass Cerasomen im Vergleich zu herkömmlichen Liposomen aus Phospholipiden sowie allen organischen Lösungsmitteln eine höhere chemische Ähnlichkeit mit der Haut aufweisen. Darüber hinaus konnte für die Cerasomen/Wasser-Verteilung eine bessere Korrelation mit der Hautpermeation nachgewiesen werden, als für die Liposomen-Wasser-Verteilung oder die mikrosomale Bindung. Grund hierfür ist wahrscheinlich die einzigar-tige Struktur der Ceramide, die im Stratum corneum wie auch hier in den Cerasomen vorhanden ist. Die log Kp-Werte von neun sauren, anionischen Molekülen und neun basischen, kationischen Molekülen wurden in dieser Arbeit gemessen. Aus den generierten Daten wurde in Verbindung mit log Kp Werten aus der Literatur eine LFER-Gleichung für die Hautpermeation von neutralen und ionischen Molekülen entwickelt. Die resultierende Gleichung mit einem R2 von 0,861 und einer Standardabweichung von 0,462 log Einheiten kann sowohl zur Vorhersage des log Kp-Wertes für neutrale und ionische Moleküle, als auch für Vorhersage des log Kp-Wertes teilweise ionisierter Substanzen verwendet werden. Die abgeschätzten Werte für die passive Permeation des Natrium-Ions und des Tetraethylammonium-Ions stimmen mit den experimentellen Werten gut überein. Es wurde erkannt, dass neutrale Säuren und Basen viel stärker permeieren als die dazu-gehörigen ionisierten Formen und dass das Verhältnis von der jeweiligen Struktur abhängt. Unter Verwendung der Cerasome/Wasser-Verteilung als Ersatz für die Haut-Wasser-Verteilung wurde der Effekt der Ionisierung der gelösten Substanzen auf die Hautpermeation von den Effekten auf die Verteilung und Diffusionsprozesse getrennt. Die schlechte Permeation ionischer Moleküle beruht im Wesentlichen auf der langsamen Diffusion durch das SC, vor allem für basische Kationen. Darüber hinaus wurde das Potts-Guy Modell basierend auf den Retentionsfaktoren, welche mittels Cerasome Electrokinetic Chromatography (EKC) bestimmt wurden, und MV diskutiert. Es wurde herausgefunden, dass ein solches Modell nicht für die Schätzung von log Kp-Werten ioni-scher Moleküle angewendet werden kann, da MV daran scheitert, die Diffusion durch das SC zu erfassen - auch empirisch. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass LFER ein nützliches Hilfsmittel ist, um die Haut-permeation nicht nur für neutrale, sondern auch für ionische Moleküle vorauszusagen, wohingegen das Potts-Guy Modell gegebenenfalls für neutrale, aber nicht für ionische Moleküle anwendbar ist.

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Zhang, Keda: Predicting skin permeability of neutral species and ionic species. 2013.

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