Functional analysis of the anion transporter Slc4a8 with the help of constitutive knockout mouse models

Sinning, Anne

Die zelluläre pH-Regulation ist im Gehirn von besonderer Bedeutung, da hier der pH die Erregbarkeit von Neuronen beeinflusst, aber neuronale Aktivität auch Veränderungen im pH hervorrufen kann. Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung der physiologischen Bedeutung des Na+-abhängigen Anionenaustauschers Slc4a8 im Säugerhirn und der Niere, sowie die vergleichende Analyse des Transporters Slc4a10. Slc4a8 zeigte ein breites neuronales Expressionsmuster. Hippokampale Neurone von Mäusen mit einer gezielten Deletion des Slc4a8-Genes wiesen einen verminderten basalen intrazellulären pH auf und erholten sich langsamer von einer Ansäuerung. In Übereinstimmung mit dem Nachweis von Slc4a8 an präsynaptischen Nervendigungen ergaben elektrophysiologische Untersuchungen zudem einen pH-abhängigen Defekt der Präsynapse. Dieser zeichnete sich durch eine gestörte Freisetzung des Neurotransmitters Glutamat aus. Die verminderte Erregbarkeit in Slc4a8-/--Hirnschnitten in vitro spiegelte sich auch in einer erhöhten Krampfschwelle in vivo wieder. Slc4a8 moduliert somit die synaptische Transmission über den intrazellulären pH. Slc4a10 hingegen lokalisierte hauptsächlich an Postsynapsen von exzitatorischen Pyramidenzellen, wird jedoch auch von den meisten inhibitorischen Interneuronen exprimiert. Elektrophysiologische Untersuchungen ergaben eine Steigerung der Erregbarkeit und eine verstärkte GABAB-Rezeptor-vermittelte Kurzzeitplastitzität in Slc4a10-/--Hirnschnitten. Slc4a8 konnte auf Transkriptions- und Proteinebene auch im Kortex der Niere nachgewiesen werden. Die renale Expression von Slc4a8 wurde unter Bedingungen verstärkter Salzrückresorption herauf reguliert. Trotzdem konnten sich Slc4a8-/--Mäuse normal an eine Niedrig-Salz-Diät anpassen. Die Ergebnisse dieser Arbeit weisen auf eine wichtige Rolle von Slc4a8 und Slc4a10 für die Hirnfunktion hin, daneben ist Slc4a8 auch am Na+-Transport in der Niere beteiligt.

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Sinning, Anne: Functional analysis of the anion transporter Slc4a8 with the help of constitutive knockout mouse models. 2013.

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