Proteinkinase Cε[epsilon] als allosterischer Modulator des EGF-Rezeptors in verschiedenen Karzinomzellen

Weisheit, Simona GND

Sowohl der EGF- (epidermal growth factor) Rezeptor (EGFR), als auch Proteinkinase Cε (PKCε) sind onkogene Proteine, die in vielen Tumoren überexprimiert werden und bei der Fehlregulation von Zellwachstum und natürlichem Zelltod eine wichtige Rolle spielen. Deshalb stellt vor allem der EGFR ein wichtiges Zielprotein molekularer Krebstherapie-Konzepte dar, wie der Einsatz monoklonaler Antikörper oder Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs). Seit einigen Jahren versteht man den EGFR zunehmend als allosterisches Protein. Erst vor wenigen Jahren wurden die beiden ersten cytoplasmatischen allosterischen Modulatoren des EGFR (MIG6 und ARNO) identifiziert. Ziel der vorliegenden Arbeit war die Charakterisierung der PKCε als neuen allosterischen Modulator des EGFR in verschiedenen Karzinomzelllinien. Zunächst wurde in verschiedenen HNSCC- (head and neck squamous cell carcinoma) Zelllinien die Assoziation zwischen dem EGFR und überexpremierter PKCε nachgewiesen. Diese Protein-Protein-Assoziation führt zellspezifisch zur differenzierten Hemmung der EGF-induzierten Aktivierung der EGFR-Signaltransduktion. Außerdem moduliert überexprimierte PKCε die Wirkung verschiedener TKIs, indem die pro-apoptotische Wirkung von Gefitinib verstärkt, die von Lapatinib allerdings gehemmt wird. Dieser Befund ist besonders interessant, da die Expression der PKCε als Kriterium für den therapeutischen Einsatz solcher TKIs herangezogen werden könnte. In der Brustkarzinomzelllinie MDA-MB 468 konnte erstmals eine Korrelation zwischen einer EGF-induzierten Erhöhung der Proteinexpression von PKCε und dem EGF-induzierten Anstieg der EGFR-PKCε-Assoziation gezeigt werden. Dies resultiert in der Verstärkung der EGF-induzierten Expression des CDK- (cyclin dependent kinase) Inhibitors p21Cip1/WAF1, die mit einem G1-Arrest korreliert. Im letzten Teil der Arbeit wurde gezeigt, dass die Assoziation zwischen EGFR und PKCε vermutlich elektrostatisch, über basische Aminosäuren der C1-Domäne der PKCε vermittelt wird.

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Weisheit, Simona: Proteinkinase Cε[epsilon] als allosterischer Modulator des EGF-Rezeptors in verschiedenen Karzinomzellen. 2013.

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