Advanced Glycation End Products (AGEs) in Säugerzellen : Abbau, Akkumulation und zelluläre Reaktionen

Grimm, Stefanie GND

„Advanced Glycation End Products” (AGEs) entstehen in einer nicht-enzymatischen Reaktion aus reaktiven Carbonylverbindungen und Proteinen. Zahlreiche Studien belegen, dass AGEs als aktive Moleküle unterschiedliche zelluläre Reaktionen auslösen können. Das intrazelluläre Schicksal der AGEs ist bisher jedoch nur unzureichend untersucht worden und war somit Gegenstand der vorliegenden Arbeit. Die in der vorliegenden Arbeit hergestellten AGEs konnten durch das in den Lysosomen lokalisierte Cathepsin D abgebaut werden. Zusätzlich zeigten Cathepsin D-defiziente Fibroblasten eine signifikant verstärkte AGE-Akkumulation im Vergleich zu Wildtyp Fibroblasten. Diesbezüglich kann Cathepsin D AGE-modifizierte Proteine proteolytisch abbauen und somit einer verstärkten Akkumulation entgegen wirken. Neben Cathepsin D konnte auch für Cathepsin L eine Aktivitätssteigerung und eine Zunahme der reifen Enzymform nach AGE-Inkubation verzeichnet werden. Die Notwendigkeit beider Cathepsine in AGE-exponierten Zellen belegte die enorme Vitalitätsreduktion in Cathepsin L-defizienten Zellen mit gehemmter Cathepsin D Aktivität. Im Gegensatz zur lysosomalen Aktivitätssteigerung reduzierten AGE-modifizierte Proteine die proteasomale Aktivität und die Expression der konstitutiven proteasomalen katalytischen Untereinheiten. Andererseits zeigten AGE-modifizierte Proteine eine Steigerung der Expression immunoproteasomaler Untereinheiten. Die Induktion wird über eine Aktivierung des RAGE und nachfolgender Phosphorylierung der Signalmolekülen Jak2/STAT1 vermittelt. Alternde Zellen reagieren auf AGE-modifizierte Proteine unzureichend. Die Induktion der lysosomalen Aktivität nach AGE-Exposition ist nur in jungen Zellen nachweisbar. Eine altersabhängige Seneszenz konnte außerdem für die Jak2/STAT1-induzierte Expression des Immunoproteasomes bestätigt werden. Diese Ergebnisse belegen die erhöhte Akkumulation dieser AGE-modifizierten Proteine und die zelluläre Seneszenz während der Alterung.

Vorschau

Zitieren

Zitierform:

Grimm, Stefanie: Advanced Glycation End Products (AGEs) in Säugerzellen. Abbau, Akkumulation und zelluläre Reaktionen. 2012.

Zugriffsstatistik

Gesamt:
Volltextzugriffe:
Metadatenansicht:
12 Monate:
Volltextzugriffe:
Metadatenansicht:

Grafik öffnen

Export