Role of the ubiquitin-proteasomal system and HDAC6 in the maintenance of protein homeostasis

Kästle, Marc GND

Die Kontrolle und Aufrechterhaltung der Protein-Homöostase ist ein wichtiger Beitrag zum Erhalt der Zellfunktion, Zellvitalität und der Zellteilung. Das Ubiquitin-Proteasom-System sowie verschiedene Hitzeschock-Proteine (Hsps) spielen in der Aufrechterhaltung der Proteinhomöostase eine wesentliche Rolle. Verschiedene Arten von Stress können die Protein-Homöostase aus dem Gleichgewicht bringen und somit auch die allgemeine Zellphysiologie stören. In der hier vorliegenden Arbeit wurde der zelluläre Stress zum einen durch Wasserstoffperoxid-induzierten Oxidativen Stress zugefügt und zum anderen durch die Inhibition des Proteasoms mittels Lactacystin. Dabei wurde die Rolle des Proteasoms als auch die der Ubiquitinierung untersucht. Zusätzlich wurde herausgearbeitet welche alternativen und kompensierenden Mechanismen aktiviert werden, wenn das Proteasom gehemmt ist. Als Resultat konnte gezeigt werden, dass nach oxidativem Stress ein Großteil der oxidierten Proteine nicht ubiquitiniert wird. Obwohl nach oxidativem Stress ubiquitinierte Proteine ebenfalls ansteigen, kann aufgrund der massenspektroskopischen Analyse davon ausgegangen werden, dass es sich hierbei um gezielte, regulatorische Ubiquitinierungen handelt. Durch Inhibition des Proteasoms kommt es ebenfalls zu einer drastischen Akkumulation von polyubiquitinierten Proteinen, welches als Signal für proteotoxischen Stress angesehen werden kann. Dieses Signal aktiviert in einem HDAC6 abhängigen Schritt verschiedene Hsps sowie die Hämoxygenase-1 (HO-1). Die Zunahme an Hsps und der HO-1 trägt zu Stabilisierung der ubiquitinierten Proteine bei, vermindert deren Aggregation und wirkt anti-apoptotisch, anti-inflammatorisch und anti-oxidativ. Durch die vorliegenden Ergebnisse lässt sich schlussfolgern, dass das Ubiquitin-Proteasom-System und die HDAC6 eine zentrale Rolle in der Aufrechterhaltung der Proteinhomöostase einnehmen und als wichtige Knotenpunkte für die weitere kompensatorische Stressantwort fungieren.

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Kästle, Marc: Role of the ubiquitin-proteasomal system and HDAC6 in the maintenance of protein homeostasis. 2012.

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