Effektoren fehlregulierter STAT3-Aktivität im kolorektalen Karzinom

Rauschel, Anne Marie Katrien GND

Für physiologisches Zellverhalten sind spezielle Signalprozesse, wie z.B. der JAK/STAT-Signalweg von enormer Bedeutung. STATs (Signal Transducers and Avtivators of Transcription) regulieren dabei wichtige zelluläre Prozesse wie Apoptose, Differenzierung und Proliferation. Eine Fehlregulation kann demnach zur Tumorentwicklung beitragen. Neben seiner Überaktivität in zahlreichen Tumoren kommt dabei v.a. in der Entstehung des kolorektalen Karzinoms (CRC) speziell STAT3 eine große Bedeutung zu. Ziel war es zu untersuchen, welche Signalmediatoren für die konstitutive STAT3-Aktivität im CRC verantwortlich sind. Dazu wurden CRC-Biopsien und -Zelllinien per Western Blot auf ihre STAT3-Aktivität und die Aktivität potenziell vorgeschalteter Signalmediatoren untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass STAT3 sowohl in der Mehrzahl der Biopsien kolorektalen Tumor- wie auch nicht entarteten Randgewebes, aber auch in einigen CRC-Zelllinien aktiviert auftritt. Durch Korrelations- und Abhängigkeitsanalysen fiel auf, dass v.a. die Tyrosinkinasen Src und JAK2 (Januskinase) mit verstärkter STAT3-Aktivität tendenziell funktionell assoziiert sind. Daher wurden beispielhaft Experimente an der CRC-Zelllinie C-10 mit spezifischen Hemmstoffen für STAT3, Src und JAKs durchgeführt. Diese zeigten, dass in den C-10-Zellen offenbar JAKs für die STAT3-Phosporylierung verantwortlich sind, was jedoch ohne Folge für die Zellintegrität oder das -wachstum blieb. Eine direkte Inhibition der STAT3-Dimerisierung durch ein kompetitives Peptid führte hingegen zum kompletten Verlust der Zellintegrität und zum Absterben der Zellen. Diese Ergebnisse legen nahe, dass selbst unphosphoryliertes STAT3 Funktionen in Tumorzellen ausübt, die dem Zelltod entgegenwirken. Ein Fehlen der STAT3-Dimerisierung jedoch bewirkt ein Absterben der C-10-Zellen. Die Ergebnisse zeigen, dass STAT3 ein interessantes und wichtiges Zielmolekül in der Entwicklung neuer Signaltransduktionstherapeutika zur Bekämpfung des CRC darstellt.

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Rauschel, Anne Marie Katrien: Effektoren fehlregulierter STAT3-Aktivität im kolorektalen Karzinom. 2012.

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